Il dibattito sul nuovo farmaco per l'Alzheimer. L’Fda approva ma la comunità scientifica è perplessa

La decisione contestata

Il dibattito sul nuovo farmaco per l'Alzheimer. L’Fda approva ma la comunità scientifica è perplessa

È il primo farmaco dopo quasi vent'anni. Ma per una parte degli esperti mancano i dati sulla reale capacità del medicinale di migliorare le funzioni cognitive.

di redazione

Non funziona. Anzi funziona, ma solo a dosaggio elevato. Prima lo stop alla sperimentazione, poi il ripensamento e la ripresa di due trial in cui se ne stava verificando l'efficacia. Infine, arrivano le prove sull’efficacia, ma solamente da uno dei due studi, l’altro non dà risultati significativi.

Il travagliato iter sperimentale del farmaco per l’Alzheimer aducanumab si è concluso con una inaspettata e contestata approvazione da parte della Food and Drug Administration. L’ente regolatorio americano ha concesso il via libera al commercio ad aducanumab per tutti i malati di Alzheimer (a qualunque stadio della malattia) attraverso un particolare percorso accelerato destinato ai farmaci che offrono un vantaggio terapeutico significativo nel trattamento di malattie gravi rispetto a quelli esistenti. 

In questi casi i requisiti per l’approvazione sono meno stringenti. Valgono cioè anche le prove di efficacia indirette, quelle basate sul cosiddetto “endpoint secondario”. Nel caso specifico di aducanumab (nome commerciale Aduhelm), per esempio, non c’è stato bisogno di dimostrare un miglioramento delle funzioni cognitive (endpoint primario), ma è stato sufficiente produrre prove della riduzione delle placche di beta amiloide nel cervello (endpoint secondario). Secondo l’Fda è ragionevole pensare che questo effetto del farmaco procuri indirettamente benefici clinici ai pazienti. L’ipotesi dovrà comunque essere verificata con indagini ad hoc post approvazione. È questo il quadro normativo che ha permesso ad aducanumab di diventare la prima opzione terapeutica per l’Alzheimer dopo 18 anni di vuoto assoluto. 

Nonostante ciò, una fetta della comunità scientifica non ha gradito il ricorso alla “corsia preferenziale” e ha espresso dubbi sulle potenzialità del farmaco.

Le prime perplessità risalgono al novembre del 2020 e sono contenute nel parere del comitato indipendente di neurologi incaricato dalla stessa Fda di analizzare i dati dei trial clinici. All’epoca il panel (Peripheral and Central Nervous System Drugs Advisory Committee) faceva notare che i risultati dei trial clinici non dimostravano la capacità del farmaco di ridurre il declino cognitivo. Ma l’Fda, come già detto, ha basato la sua decisione sull’endpoint secondario, ossia sulla riduzione delle placche di beta amiloide. Il problema, secondo i critici, è che l’associazione tra una riduzione delle placche amiloidi e un miglioramento delle funzioni cognitive è un’ipotesi plausibile ma ancora tutta da dimostrare. Si teme che il “caso aducanumab” possa costituire un rischioso precedente e aprire la strada all’approvazione toppo disinvolta di medicine altrettanto attese in base esclusivamente alla “ragionevole probabilità” di un loro successo.  

La stessa ricerca di una cura per l’Alzheimer potrebbe subire un freno. 

«Perché accanirsi a cercare la terapia vera e propria se per ottenere l’approvazione “basta” puntare sulla riduzione delle placche nel cervello?», si chiedono in tanti. Diverse aziende stanno conducendo trial clinici già in fase III con anticorpi anti-amiloide. Anche loro potrebbero ora ottenere l’approvazione dei loro prodotti sulla base della capacità di ridurre le placche indipendentemente dai loro effetti sulle capacità cognitive. Si teme così che la ricerca prosegua solo in questa direzione escludendo le indagini su altri target terapeutici. 

Ma poi arriva puntuale l’obiezione, scontata e legittima: in assenza di alternative, un farmaco che promette qualche speranza sulla base di un meccanismo biologico, se non completamente dimostrato, quanto meno plausibile, non è meglio di niente?

Ma veniamo ai dati su aducanumab. L’approvazione dell’Fda si è basata sui risultati di due trial clinici che hanno avuto una fortuna altalenante. A marzo del 2019 l’azienda produttrice (Biogen) aveva deciso di sospendere entrambi gli studi perché non si intravedevano possibilità di successo e perché erano insorti effetti collaterali non trascurabili (un rigonfiamento del cervello). Pochi mesi più tardi arrivava il ripensamento: da una nuova lettura dei dati emergeva che i pazienti che avevano assunto il farmaco a elevati dosaggi (e non a bassi) mostravano un significativo miglioramento delle funzioni cognitive (del 23% superiore rispetto a chi aveva assunto il placebo). Questo però valeva solo per uno dei due studi (Emerge) e non per l’altro (Engage). Il panel di esperti indipendenti incaricato di mettere insieme i pezzi del puzzle aveva dichiarato con 10 voti su 11 che non mancavano prove dell’efficacia di aducanumab. 

Ma nei giorni scorsi l’Fda ha deciso diversamente. Chiedendo comunque all'azienda produttrice di condurre un trial post-marketing per dimostrare che il farmaco produce dei benefici sulle funzioni cognitive. Tuttavia, ci vorranno anni per avere i primi risultati di questa sperimentazione.