Un bersaglio per colpire la cardiomiopatia dilatativa

Lo studio

Un bersaglio per colpire la cardiomiopatia dilatativa

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Dopo il trattamento con due farmaci anti-tumorali già in commercio le cellule cardiache difettose cominciano a battere con maggiore regolarità. Il problema è che entrambi i medicinali possono avere effetti collaterali sul cuore a dosaggio elevato.
di redazione

Un gruppo di ricercatori della Stanford University School of Medicine ha scoperto come correggere i difetti del battito cardiaco originati da una mutazione genetica nei pazienti affetti da cardiomipatia dilatativa. E la buona notizia è che per farlo si può ricorrere a farmaci già in commercio. Che devono essere perfezionati, ma il cui meccanismo d’azione è già noto. 

La cardiomiopatia dilatativa è una patologia cardiaca caratterizzata da un ingrossamento del ventricolo sinistro che ne compromette la capacità di pompare il sangue. La conseguenza è un’insufficienza cardiaca, o scompenso cardiaco, che ha come sintomi principali l’affanno, il dolore al petto e la spossatezza. Nei casi più gravi può subentrare anche l’arresto cardiaco. 

I ricercatori hanno condotto la loro indagine in laboratorio, osservando il comportamento delle cellule cardiache derivate da pazienti affetti dalla mutazione all’origine della patologia. 

Queste cellule mostravano un difetto nella lamina nucleare, un reticolo di filamenti che riveste la superficie interna della membrana nucleare.

Non era però facile intuire che proprio quella anomalia impedisse al cuore di battere in modo corretto. La lamina nucleare fa parte di una struttura che avvolge la membrana incaricata di regolare il movimento delle molecole dentro e fuori dal nucleo. L’associazione con il battito cardiaco non era affatto scontata.

«Siamo rimasti sorpresi. Perché una mutazione in una proteina della membrana nucleare non coinvolta nella contrazione del cuore porterebbe a una cardiomiopatia dilatativa?», si sono chiesti i ricercatori che hanno pubblicato il loro lavoro su Nature

Ma osservando le cellule cardiache difettose ottenute da staminali pluripotenti ricavate dalle cellule della pelle dei pazienti, l’associazione con la cardiomiopatia è emersa chiaramente. Per i loro esperimenti, i ricercatori hanno utilizzato cellule dell’epidermide umana, ma avrebbero potuto ottenere le staminali anche da 10 millilitri di sangue dei pazienti. 

Le cellule cardiache cresciute in laboratorio si comportavano esattamente come quelle ospitate nel cuore umano, pulsando ritmicamente. In particolare, però, le cellule ricavate da pazienti con cardiomiopatia affette dal difetto nella lamina andavano “fuori tempo” e avevano una attività elettrica irregolare. Perché?

La lamina interagisce con una forma particolarmente condensata di Dna chiamata eterocromatina. Grazie a  varie tecniche di sequenziamento del DNA, i ricercatori hanno scoperto che le cellule con la mutazione della lamina presentavano meno regioni di eterocromatina. Questa caratteristica influisce a sua volta sul tipo di geni che vengono attivati o disattivati. Più precisamente, gli scienziati hanno individuato 250 geni che vengono attivati maggiormente nelle cellule con la mutazione. Molti di questi geni facevano parte del canale (pathway) del fattore di crescita derivato dalle piastrine (Pdgf, molecole che regolano la proliferazione cellulare). 

Il pathway del Pdgf ha un ruolo chiave nella formazione dei vasi sanguigni e si attiva quando nelle fasi di formazione del cuore oppure in condizioni di stress. Inibendo il canale con i farmaci opportuni il battito cardiaco ritornava alla normalità.  

Per scoprire se effettivamente l’attivazione del canale del Pdgf fosse responsabile delle anomalie del battito cardiaco caratteristiche della cardiomiopatia, i ricercatori hanno provato a inibire un recettore chiave del Pdgf con due farmaci anti-tumorali in commercio, crenolanib e sunitinib.

Ebbene, dopo il trattamento le cellule cardiache difettose hanno cominciato a battere con maggiore regolarità e i modelli di attivazione genica si avvicinavano a quelli delle cellule dei donatori sani. 

Il problema è che entrambi i medicinali possono avere effetti collaterali sul cuore a dosaggio elevato. La prossima sfida consisterà quindi nell’individuare la dose sicura dei prodotti oppure nuovi farmaci privi di rischi.