Distrofia di Duchenne: una nuova terapia genica si è dimostrata efficace (ma per ora solo su modelli animali)

Il progresso

Distrofia di Duchenne: una nuova terapia genica si è dimostrata efficace (ma per ora solo su modelli animali)

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I topi sottoposti a un solo trattamento finalizzato a indurre la produzione di utrofina sintetica non mostravano più alcun segno della malattia. La proteina si è distribuita all’interno dell’organismo senza provocare reazioni tossiche
di redazione

“Efficace” perché è riuscita a bloccare il deterioramento muscolare, “sicura” perché non ha scatenato reazioni immunitarie. Una nuova terapia genica fa compiere un importante passo avanti allo sforzo che la ricerca fa da anni di correggere geneticamente il difetto all'origine della distrofia muscolare di Duchenne. 

Il progresso si deve a una felice intuizione dei ricercatori della University of Pennsylvania School of Medicine descritta su Nature Medicine

La difficoltà delle precedenti terapie geniche sembrava insormontabile: la distrofina, la proteina mancante del tutto o quasi nei pazienti con distrofia di Duchenne viene attaccata dal sistema immunitario come se fosse una minaccia quando viene introdotta con un intervento di editing genetico. E “spiegare” alle difese immunitarie che quell’intruso ignoto arriva con le migliori intenzioni non è affatto facile. 

Ed ecco il piano architettato alla Penn University. 

Questa volta gli scienziati hanno rimpiazzato la distrofina, la proteina assente nella distrofia di Duchenne, con un prodotto sintetico basato sulla utrofina (definito “nanotrofina), una proteina simile alla distrofina presente in molti tessuti del nostro corpo, e che non è una "sconosciuta" per il sistema immunitario.

La procedura per introdurre il tassello mancante capace di correggere l’anomalia genetica è sempre la stessa: un virus adeno associato usato come vettore. La novità consiste nel “pacco” da consegnare a destinazione. 

Gli scienziati hanno immaginato che la versione sintetica dell’utrofina potesse essere tollerata dall’organismo perché “sorella gemella”, ma artificiale, dell’utrofina naturale presente in molte parti del corpo. Il sistema immunitario, secondo la loro ipotesi, non avrebbe avuto alcun motivo di considerare il nuovo elemento come una minaccia. 

La teoria si è rivelata fondata. Esperimenti su topi e cani hanno dimostrato che il composto sintetico ha protetto i muscoli dal deterioramento provocato dalla malattia. 

I topi sottoposti al trattamento a base di una singola dose di utrofina sintetica “caricata” all’interno del vettore virale non mostravano più alcun segno della malattia rispetto agli animali non trattati. La proteina si è distribuita all’interno dell’organismo come previsto senza provocare reazioni tossiche. I muscoli dei topi mostravano di funzionare correttamente nei test fisici. 

Inoltre i ricercatori hanno osservato che l’espressione dell’utrofina veniva mantenuta nel tempo nei muscoli dello scheletro e del cuore. 

Un altro esperimento è stato condotto sui cani, somministrando il trattamento ad animali con pochi giorni di vita. Dopo sei settimane gli esemplari mostravano evidenti benefici dal trattamento: l’utrofina era espressa in molte parti del corpo e il danno ai muscoli si era notevolmente ridotto. I cani trattati erano capaci di mordere con la stessa forza dei loro simili sani: è un fatto particolarmente indicativo perché i muscoli della mascella sono i primi a indebolirsi nei cani con distrofia.

I ricercatori hanno messo a confronto il funzionamento degli arti dei cani trattati con utrofina con quelli trattati con distrofina e, dopo quattro settimane, hanno osservato notevoli differenze nei due gruppi. Il peso dei cani trattati con utrofina era superiore di quattro volte a quello degli animali sottoposti a terapia genica con distrofina. Un chiaro segnale della “buona accoglienza” riservata all’utrofina dal sistema immunitario. 

Inoltre, le biopsie muscolari hanno rivelato un'espressione persistente della proteina e la riduzione del danno muscolare, nel gruppo trattato con utrofina. Al contrario, nel gruppo trattato con distrofina sono state osservate solo piccole quantità della proteina, fatta fuori dal sistema immunitario. La risposta immunitaria alla distrofina è da 100 a 1000 volte superiore a quella scatenata dalla utrofina. 

«Per la prima volta abbiamo dimostrato come una versione realizzata attentamente della proteina associata alla distrofina possa in sicurezza prevenire il danneggiamento dei muscoli e mantenerne la funzione nel tempo nei modelli animali più significativi. Questa scoperta ha importanti implicazioni per la terapia genica e per strategie terapeutiche sicure ed efficaci per la distrofia muscolare. Questi risultati forniscono una base solida per procedere nei trial clinici sugli esseri umani», ha dichiarato Hansell H. Stedman, autore senior dello studio.