Distrofia di Duchenne: un nuovo bersaglio per fermare la degenerazione muscolare

La speranza

Distrofia di Duchenne: un nuovo bersaglio per fermare la degenerazione muscolare

Identificate le cellule responsabili della sostituzione del muscolo con tessuto fibrotico e adiposo
redazione

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Da tempo i ricercatori sono concentrati su una famiglia di cellule chiamate progenitori fibro-adipogenici: ora è stato svelato il loro reale funzionamento

Un gruppo di cellule  speciali chiamate progenitori fibro-adipogenici (FAP), in una loro specifica variante, è responsabile dei processi che nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne portano alla sostituzione del tessuto muscolare con tessuto fibrotico e adiposo, un processo chiamato fibrosi che porta, alla fine, alla degenerazione e debolezza muscolare.

Colpire con specifici farmaci queste cellule potrebbe portare a interrompere la fibrosi con enormi benefici per i pazienti. 

Sono queste la principale scoperta e le potenziali ricadute concrete di uno studio condotto da un gruppo di ricercatori del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute coordinati da Pier Lorenzo Puri. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Communications.

Se il muscolo muore

La distrofia muscolare di Duchenne colpisce prevalentemente i maschi ed è causata dall’assenza di una proteina, chiamata distrofina, che dà forza al muscolo. Con il progredire del tempo, il muscolo viene sostituito da tessuto fibrotico e adiposo, un processo chiamato fibrosi che porta, alla fine, alla degenerazione e debolezza muscolare. A oggi, l’aspettativa di vita dei pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne raggiunge la terza decade.

«Nonostante siano stati fatti dei progressi, c’è ancora un urgente bisogno di trattamenti efficaci per i pazienti con distrofia muscolare di Duchenne» ha detto Puri, professore nel programma Development Aging and Regeneration presso la Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute e direttore del Laboratorio di Epigenetica e Farmacologia Rigenerativa presso la Fondazione Santa Lucia IRCCS.

Comprendere nel dettaglio i processi che si verificano a livello cellulare nei pazienti affetti da distrofia di Duchenne è l’unica strategia per fornire risposte ai malati. 

FAP sotto la lente

Da tempo i ricercatori sono concentrati su una famiglia di cellule chiamate progenitori fibro-adipogenici (FAP) coinvolte nei meccanismi di riparazione muscolare. Ma le FAP hanno un lato oscuro: sono, infatti, anche responsabili della degenerazione muscolare e della deposizione di tessuto fibrotico a danno dei muscoli che si verifica nella distrofia muscolare di Duchenne.

È su questo popolazione che si è concentrato il gruppo di ricerca guidato da Puri che ha analizzato il trascriptoma (ovvero l’insieme dei cambiamenti dell’espressione di tutti i geni) di singole cellule FAP provenienti da campioni di tessuto muscolare ottenuto da modelli murini per un danno acuto e per la distrofia muscolare di Duchenne, mostrando i geni che sono accesi o spenti. 

Pier Lorenzo Puri, professore nel programma Development Aging and Regeneration presso la Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute e direttore del Laboratorio di Epigenetica e Farmacologia Rigenerativa presso la Fondazione Santa Lucia IRCCS.

Questo lavoro ha consentito di identificare specifiche sottopopolazione di FAP (sub-FAP) che intervengono in diverse fasi del processo di rigenerazione muscolari: alcune (definite Tie2) promuovono la formazione di vasi sanguigni e l’attivazione di cellule staminali muscolari, altre (Vcam1) promuovono invece la fibrosi. 

In condizioni normali, l’attività di queste ultime viene controllata dal sistema immunitario. «Tuttavia, in condizioni sperimentali di deplezione dei macrofagi o nei muscoli distrofia muscolare di Duchenne, in cui l’attività dei macrofagi è alterata, una difettosa rimozione delle sub-FAP che esprimono Vcam1 risulta in una deposizione cronica di collagene e nella fibrosi muscolare – uno degli eventi più deleteri nella progressione della distrofia muscolare di Duchenne», spiega Puri.

Un nuovo bersaglio

Lo studio non fornisce solo una dettagliata descrizione dell’origine della patologia, ma rende possibili nuovi trattamenti. 

«Questo lavoro apre la strada per la manipolazione farmacologica delle FAP con l’obiettivo di correggere il loro comportamento aberrante nelle patologie muscolari», ha detto Puri. «Per esempio, l’identificazione di farmaci che possano colpire le sub-FAP che esprimono Vcam1 potrebbe ispirare interventi terapeutici che mirino a prevenire la fibrosi nelle distrofie muscolari. È anche possibile che farmaci già esistenti abbiano questo potenziale e stiamo ora esplorando l’effetto degli inibitori delle istoni deacetilasi (HDAC) che hanno mostrato effetti benefici (anti-fibrotici) nei muscoli dei modelli murini di distrofia muscolare di Duchenne nell’ambito di studi preclinici e in ragazzi distrofia muscolare di Duchenne in studi clinici recenti».

«Questo importante avanzamento getta nuova luce sul complesso processo di degenerazione/rigenerazione e, tra qualche anno, potrebbe veramente migliorare le vite dei pazienti Duchenne e delle loro famiglie», ha aggiunto Filippo Buccella, fondatore e Responsabile della ricerca e del network clinico di Parent Project onlus, associazione che fa parte di una federazione internazionale creata da genitori per accelerare lo sviluppo di nuove terapie per la Duchenne. «Questa svolta arriva dopo anni di lavoro con medici esperti ed eccellenti ricercatori, come il dottor Puri, e sarà inestimabile per i tanti pazienti e famiglie che ad oggi sono coinvolti nel mondo in studi clinici sperimentali».

La ricerca è stata supportata dai National Institutes of Health americani, dal California Institute for Regenerative Medicine (CIRM), dalla Muscular Dystrophy Association, dalla French Muscular Dystrophy Association e da EPIGEN.