Fegato grasso: verso una terapia che riattiva la risposta spontanea dell’organismo

Nuove strategie terapeutiche

Fegato grasso: verso una terapia che riattiva la risposta spontanea dell’organismo

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L’assenza di una proteina suggerisce che gli individui obesi non hanno la capacità di rispondere in maniera appropriata allo stress ossidativa indotto dall’accumulo di grasso nel fegato
di redazione

È un cambio di paradigma sempre più usato in medicina: invece di combattere la malattia dall’esterno si cerca di riattivare la risposta dell’organismo dall’interno.  È il principio alla base delle immunoterapie. Questo approccio sembra vincente anche nel caso della steatosi epatica non alcolica, la malattia del “fegato grasso” caratterizzata da un eccessivo accumulo di grasso nel fegato non dovuta al consumo di alcol. La steatosi epatica non alcolica rappresenta il principale rischio per la salute delle persone affette da obesità o diabete. 

L’innovativa strategia terapeutica individuata al Karolinska Insitutet in Svezia è stata descritta in uno studio pubblicato su Science Translational Medicine il cui primo firmatario è l’italiano Valerio Azzimato. 

I ricercatori hanno ricostruito i processi molecolari che avvengono all’interno di un fegato sovraccarico di grasso. Gli studi sono stati condotti su animali e su esseri umani con l’obiettivo di individuare il modo per interrompere la sfortunata catena di eventi che conduce alla steatosi epatica non alcolica. 

Gli scienziati hanno seguito passo dopo passo i cambiamenti indotti a livello cellulare e molecolare dall’accumulo di grasso nel fegato. La prima reazione al grasso in eccesso è quella dei macrofagi, le “cellule spazzino” incaricate di eliminare i rifiuti dannosi per l’organismo. I macrofagi rispondono alla presenza del grasso indesiderato cercando di bruciarlo e nello sforzo producono un’eccessiva quantità di ossidanti che provoca danni al fegato.  

In condizioni normali agli attacchi delle sostanze ossidanti risponderebbe una proteina antiossidante chiamata Nrf2 con funzioni protettive. Questo non accade però nelle persone obese e neanche negli animali. In presenza di un eccessivo accumulo di grasso la Nfr2 è totalmente assente. 

«L’assenza della proteina suggerisce che gli individui obesi non hanno la capacità di rispondere in maniera appropriata allo stress ossidativa indotto dall’accumulo di grasso nel fegato», ha spiegato Valerio Azzimato principale autore dello studio. 

Ma c’è dell’altro. Gli scienziati hanno osservato che nel fegato delle persone obese si trovano elevati livelli di una piccola molecola di Rna non codificante (microRna) chiamata miR144. A produrla sono le cellule immunitarie e le cellule del fegato (epatociti) in risposta allo stress ossidativo. Ed è qui che la catena di eventi prende una brutta piega: la miR144 agisce sul gene Nrf2 “imponendogli” di ridurre la produzione della proteina associata Nrf2 dalle proprietà antiossidanti. 

La logica invita quindi a concentrarsi sulla miR144 cercando di silenziarla per evitare che invii messaggi inopportuni al gene Nrf2. 

È quel che hanno fatto i ricercatori, scoprendo che sopprimendo l’espressione della molecola m1R144 nelle cellule immunitarie si abbassava la quantità di ossidanti prodotta nel fegato e si ripristinava la corretta risposta antiossidante. 

Una volta incastrati tutti i pezzi del puzzle, lo scenario che emerge indica una possibile strategia terapeutica che punta al potenziamento delle risorse interne possedute dall’organismo per difendersi. 

«Dato che l’utilizzo di antiossidanti esogeni è stato associato a effetti collaterali a lungo termine su diversi tessuti, riteniamo che prendere come target la miR144 per aumentare la risposta antiossidante endogena rappresenti una strategia terapeutica promettente per il trattamento delle malattie del fegato nei pazienti obesi tra cui le steatoepatiti che stanno diventando la principale causa di cancro al fegato nel mondo e per le quali non esiste una cura farmacologica», ha dichiarato Myriam Aouadi, co-autore dello studio.