Linfomi: aggiustare il tiro delle terapie per combattere la complessità del tumore

Lo studio

Linfomi: aggiustare il tiro delle terapie per combattere la complessità del tumore

Gli scienziati mettono in guardia sui potenziali rischi delle terapie bersaglio per i linfomi non-Hodgkin. Meglio personalizzare le cure ricorrendo a una combinazione di farmaci in grado di combattere la complessità del tumore. La ricerca, sostenuta da Airc, è stata pubblicata su Nature
redazione

Puntare contro il bersaglio giusto. È la prima regola di tutte le cosiddette “target therapy” sempre più utilizzate per combattere varie forme di tumore, tra cui i linfomi. Ora un team di ricercatori dell’IFOM - Istituto FIRC di Oncologia Molecolare di Milano avverte che, nel caso del  linfoma di Burkitt, una forma aggressiva di linfoma non-Hodgkin, è necessario aggiustare il tiro. Gli scienziati hanno infatti osservato in modelli animali che le attuali terapie target possono allo stesso tempo inibire la crescita di alcune cellule tumorali favorendo però quella di altre. 

Per comprendere l’importanza di questa scoperta, resa possibile grazie al sostegno della Fondazione Armenise-Harvard e di Airc e pubblicata su Nature, bisogna fare un passo indietro e descrivere a grandi linee come si sviluppano e vengono trattati i tumori del sangue dai nuovi farmaci. 

I linfomi sono tumori del sangue che colpiscono comunemente uno dei principali attori protagonisti del sistema immunitario: i linfociti B, capaci di difenderci da virus e batteri grazie alla presenza sulla loro superficie di recettori esposti sulla loro superficie, detti immunoglobuline o Bcr (da B cell receptor). Il Bcr gioca un ruolo chiave: stimola i linfociti a proliferare consentendo  la rapida neutralizzazione dell’agente infettivo. Il sistema difensivo viene reso più efficace da mutazioni benigne dei geni del Bcr.  Non sempre però tutto funziona alla perfezione.  A volte le mutazioni avvengono in geni diversi dal Bcr provocando l’insorgenza di linfomi o leucemie. In queste forme tumorali, il Bcr rimane espresso sulla superficie dei linfociti B neoplastici, favorendone la crescita.  

La strategia d’attacco, si è pensato, non poteva essere che una: puntare l’arma farmacologica contro il Bcr. Così è stato. Il Bcr è diventato il bersaglio elettivo della terapia di diverse forme di linfoma non-Hodgkin, nonché della leucemia linfatica cronica, la forma più comune di leucemia dell’adulto. 

Ma il team di ricerca guidato da Stefano Casola, direttore del programma Immunologia molecolare e biologia dei linfomi dell’Ifom di Milano, mette in guardia dai potenziali rischi di terapie anti-Bcr. Questa raccomandazione deriva da una inaspettata scoperta.

Gli scienziati, studiando in topi di laboratorio il linfoma di Burkitt, una forma aggressiva di linfoma non-Hodgkin, hanno notato che le cellule tumorali private del Bcr continuavano sorprendentemente a crescere. Viceversa, le stesse soccombevano rapidamente quando conservavano il Bcr. 

Perché? Gli scienziati ipotizzano che il Bcr avvantaggi le cellule di linfoma che lo esprimono e allo stesso tempo freni la crescita di quelle che lo perdono. 

«I risultati osservati nei topi di laboratorio ci hanno entusiasmato e spronato immediatamente a verificare l’esistenza di un meccanismo analogo nei corrispondenti linfomi umani – commenta Maurilio Ponzoni dell’Università Vita Salute San Raffaele di Milano – e questo nonostante i risultati non fossero del tutto in linea con quanto finora universalmente accettato». 

Analizzando un’ampia casistica di biopsie di linfoma di Burkitt è stato possibile dimostrare che una parte di questi tumori non esprimono il Bcr, a volte nella larga maggioranza delle cellule linfomatose, in altri casi in una frazione di esse. 

È un fatto che non può essere ignorato se si vuole migliorare le attuali terapie per la cura di diverse forme di linfomi e leucemie. «Mentre i farmaci anti-Bcr – afferma Stefano Casola - inibiscono la maggioranza della popolazione tumorale di linfomi e leucemie che esprimono il Bcr, essi rischiano paradossalmente di favorire la crescita di rare cellule tumorali prive del Bcr, che a loro volta possono rendersi responsabili di una possibile ripresa della malattia».

Lo studio fornisce indicazioni su come sia possibile evitare questo scenario. «Grazie a studi in topi di laboratorio – chiarisce Casola – abbiamo identificato un tallone di Achille, per così dire, delle cellule di linfoma prive del Bcr. Abbiamo scoperto che queste cellule sono particolarmente sensibili a stress nutrizionali, e questo le rende bersagli preferenziali di farmaci quali la rapamicina».

Se i risultati verranno confermati in studi clinici, la terapia dovrebbe partire dal monitoraggio dello stato del Bcr nella popolazione delle cellule tumorali. «Queste informazioni – conclude Casola – potrebbero aiutare l’oncologo a progettare terapie personalizzate in cui a inibitori farmacologici del Bcr possano eventualmente essere abbinati farmaci quali la rapamicina per combattere la complessità e l’eterogeneità del tumore».

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