Il Nobel per la Medicina spiegato

Il “senso” per l’ossigeno

Il Nobel per la Medicina spiegato

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Grazie alle scoperte dei tre scienziati è stato possibile comprendere come i livelli di ossigeno disponibili condizionano il metabolismo cellulare e le funzioni fisiologiche.
di redazione

“Per le loro scoperte su come le cellule percepiscono e si adattano alla disponibilità di ossigeno” (for their discoveries of how cells sense and adapt to oxygen availability). È la motivazione con cui tre scienziati, gli americani William Kaelin e Gregg Semenza e l’inglese Peter Ratcliffe, hanno vinto congiuntamente il Nobel per la Medicina 2019. Come sempre l’annotazione con cui il Karolinska Institutet annuncia i vincitori è sintetica ma esplicativa. Ricorda le etichette che si mettono sugli scatoloni imballati quando si trasloca: poche parole per capire al volo cosa c’è dentro senza l’elenco dettagliato del contenuto.

Così, senza troppo sforzo, comprendiamo all’istante che i tre scienziati hanno individuato il meccanismo con cui le cellule rispondono ai cambiamenti dei livelli di ossigeno dell’ambiente in cui si trovano. È il meccanismo alla base di processi fisiologici come l’adattamento dell’organismo alle alte quote, la risposta dei muscoli allo sforzo, la formazione di vasi sanguigni e molto altro. 

Volendo aprire lo scatolone, archiviato come il 110emo Nobel per la medicina, troveremo i risultati di trent’anni di ricerche effettuate dai tre vincitori, oltre a tutti gli studi precedenti incentrati sui processi che coinvolgono l’ossigeno all’interno del nostro organismo e che sono vitali per la nostra salute.  Le scoperte premiate con il Nobel di quest’anno, tanto per intenderne la portata, hanno implicazioni per il trattamento di diverse malattie, dall’anemia, all’infarto, all’ictus e anche al cancro. Grazie ai tre scienziati, infatti, è più chiaro il meccanismo con cui i tumori riescono a dirottare l’ossigeno verso le cellule cancerose permettendone la crescita e la diffusione.

Perché hanno vinto?

Che l’ossigeno fosse vitale per l’esistenza di tutti gli esseri viventi sul Pianeta è noto da secoli. Il processo con cui le cellule si adattano ai cambiamenti dei livelli di ossigeno però era rimasto a lungo sconosciuto. La comprensione di questo processo è stata possibile grazie ai lavori di Kaelin, Semenza e Ratcliffe che hanno individuato il meccanismo molecolare che regola l’attività dei geni in risposta alla variazione dei livelli di ossigeno. Grazie alle loro ricerche è stato possibile comprendere come i livelli di ossigeno condizionano il metabolismo cellulare e le funzioni fisiologiche.

Si tratta di uno dei più importanti processi adattativi che avvengono all’interno del nostro organismo: le cellule “sanno” cosa fare per assicurarsi la giusta quantità di ossigeno, né troppo, né troppo poco. La risposta esatta delle cellule alle variazioni di ossigeno è frutto di un perfetto e complesso ingranaggio fatto di molecole che regolano in modo puntuale l’attività di alcuni geni. Gli studi premiati oggi, che hanno ricostruito tassello per tassello l’intero meccanismo, si inseriscono in un lungo filone di ricerca la cui importanza è stata riconosciuta dall’Accademia svedese in passato con l’assegnazione del Nobel a Otto Warburg (1931) e Corneille Heymans (1938).

L’O2 al centro delle ricerche 

Costituisce un quinto dell’atmosfera del Pianeta ed è fondamentale per ogni essere vivente. L’ossigeno non poteva certamente sfuggire alla curiosità degli scienziati. Ad Otto Warburg, insignito del Nobel nel 1931, dobbiamo la comprensione del meccanismo con cui i mitocondri delle cellule utilizzano l’ossigeno per convertire il cibo in energia. Warburg dimostrò il ruolo chiave degli enzimi in questo processo. Ma le prime scoperte sui processi di adattamento dell’organismo alle variazioni di ossigeno si devono a Corneille Heymans (Nobel nel 1938). Il medico belga comprese un passaggio chiave del metabolismo respiratorio: sulla carotide sono presenti alcuni recettori che percepiscono i livelli di ossigeno e controllano il ritmo respiratorio adattandolo alle quantità disponibili, comunicando direttamente con il cervello. 

Il “senso” delle cellule per l’ossigeno

Ma il sistema di adattamento della carotide non è l’unico che l’essere umano e altri animali hanno in dotazione.

Sappiamo che quando l’ossigeno scarseggia, in condizioni di ipossia, l’organismo risponde con un aumento dei livelli dell’ormone eritropoietina (Epo) che a sua volta induce un incremento della produzione dei globuli rossi (eritropoiesi). Si devono a Gregg Semenza, uno dei tre vincitori del Nobel di quest’anno, le prime ricerche su questo argomento.

Alla fine degli anni Ottanta Semenza aveva cominciato a dedicarsi al meccanismo di azione dell’ormone eritroproteina. In che modo l’ormone viene controllato dai livelli di ossigeno aumentando la sua concentrazione in condizioni di ipossia? L’indagine si è concentrata sul gene EPO: Semenza ha scoperto in esperimenti sui topi che i responsabili della risposta all’ipossia era alcuni segmenti di Dna posizionati accanto al gene EPO. Mancava però il passaggio a monte del processo: come fa l’organismo a percepire la mancanza di ossigeno che innesca la regolazione del gene EPO? 

Peter Ratcliffe, uno dei tre vincitori del Nobel 2019, insieme al team guidato da Semenza, ha scoperto che il meccanismo con cui viene percepita la mancanza di ossigeno è presente in tutti i tessuti e non solamente nelle cellule dei reni dove normalmente è prodotto l’ormone EPO.  Insomma, il senso delle cellule per l’ossigeno è generale e presente in molti tipi diversi di cellule. Ancora però non era chiaro come fanno le cellule a percepire le variazioni dei livelli di ossigeno e ad adattarvisi. 

Il meccanismo molecolare

Il nuovo tassello del puzzle si chiama Hypoxia-inducible factor (HIF). È il complesso proteico individuato nel 1991 da Semenza con un ruolo chiave nella risposta all’ipossia. Hif contiene due proteine che si legano al Dna, chiamate fattori di trascrizione: Hif-1a e Arnt. Quando i livelli di ossigeno sono alti, i livelli di Hif-1a si abbassano, quando l’ossigeno scarseggia si alzano.  A questo punto la comprensione del meccanismo di risposta cellulare all’ossigeno comincia a delinearsi. Hif-1a ha la capacità di legarsi al gene EPO che regola la produzione dell’ormone eritroproteina. Quando l’ossigeno è a livelli normali, l’Hif-1α non entra in azione perché una proteina chiamata ubiquitina invita le cellule a ignorarlo. 

Diversamente, quando l’ossigeno è a livelli bassi l’ubiquitina non si lega all’Hif-1α consentendogli così di aumentare e di legarsi al gene Epo facendo in modo, alla fine, che la cellula produca quantità maggiori di eritoproteina e quindi di globuli rossi. 

Cosa c’entrano gli studi sul cancro?

Manca ancora un passaggio per ricostruire l’intera catena degli eventi scatenata dai cambiamenti di livello di ossigeno, una gita ad alta quota per esempio. Il quesito ancora irrisolto, semplificando al massimo, era il seguente:  in che modo l’attività dell’ubiquitina è condizionata dai livelli di ossigeno? 

Sorprendentemente la risposta è arrivata da un campo di studi lontano da quelli di Semenza e Ratcliffe tutti concentrati sulla regolazione dei geni epo. Nessuno si aspettava che a chiudere il cerchio fosse un ricercatore che si stava occupando di cancro, e più precissamente della sindrome ereditaria di Von Hippel-Lindau (Vhl).  

William Kaelin, il terzo dei premiati dell’attuale edizione dei Nobel, era impegnato nello studio delle mutazioni genetiche alla base della Vhl che aumentano notevolmente il rischio di cancro. Le strade dei tre scienziati si intrecciano nel momento in cui Kalein scopre alcuni aspetti sconosciuti del gene Vhl. 

Il ricercatore americano dimostra innanzitutto che la versione sana del gene previene lo sviluppo del cancro. Proseguendo le ricerche scopre che le cellule tumorali prive della versione funzionale del gene esprimono livelli eccessivamente elevati dei geni regolati dall’ipossia. 

Nasce così il sospetto che il gene Vhl sia coinvolto nel meccanismo  della risposta cellulare all’ossigeno. La conferma arriva presto: reintroducendo il gene sano nelle cellule tumorali i livelli dei geni regolati dai bassi livelli di ossigeno tornano nella norma. 

Si scopre quindi che Vhl ha un ruolo nel complesso meccanismo che lega l’ubiquitina all’H1f-a. Vhl  permette la degradazione H1f-a quando l’ossigeno è a livelli normali. La domanda rimane la stessa ma si sposta ancora più a monte: in che modo i livelli di ossigeno regolano l’interazione tra Vhl e Hif-1α?

Nel 2001 Ratcliffe e Klein arrivano simultaneamente ma indipendentemente alla stessa scoperta: alti livelli di ossigeno innescano una reazione chimica (l'idrossilazione di Hif-1α), che spinge all'azione Vhl che si occupa  della successiva degradazione di Hif-1α. Ricapitolando: a basse concentrazioni di ossigeno Hif si accumula, grazie alla mancata presenza dell’ubiquitina, e attiva una serie di geni responsabili della risposta all’ipossia (il risultato finale è una maggiore produzione di globuli rossi), quando il livello di ossigeno sale Hif viene idrossilato, riconosciuto da Vhl che procede alla sua degradazione. 

Perché è importante capire come le cellule “sentono” l’ossigeno?

Le ricerche dei tre nobel hanno permesso di comprendere il meccanismo con cui le cellule si adattano a livelli bassi di ossigeno. 

Un processo che, a sua volta, è alla base di molti altri processi fisiologici come la formazione di vasi sanguigni, la produzione di globuli rossi, l’azione del nostro sistema immunitario, lo sviluppo del feto e della placenta.  

Ultimamente si è scoperto che la complessa macchina che regola la risposta ai livelli di ossigeno ha un ruolo cruciale anche nel cancro. In questo caso il meccanismo di regolazione viene sfruttato dal tumore a proprio vantaggio per stimolare la crescita dei vasi sanguigni e la proliferazione delle cellule cancerose. 

La ricerca è attualmente impegnata nello sviluppo di farmaci indicati per diverse patologie, compreso il cancro, capaci di bloccare o attivare, a seconda dei casi, la macchina che regola la risposta cellulare all’ossigeno.