Un passo importante per la terapia genica: trovato il modo di evitare la risposta immunitaria ai vettori virali

La soluzione

Un passo importante per la terapia genica: trovato il modo di evitare la risposta immunitaria ai vettori virali

La reazione immunitaria ai vettori virali compromette il successo della terapia genica. C’è chi già possiede gli anticorpi al virus e quindi non può accedere alla terapia e chi li sviluppa in seguito alla terapia precludendosi altri tentativi

di redazione

È stato a lungo il rompicapo degli esperti di terapie geniche: come evitare la risposta immunitaria dell’organismo ai virus adeno-associati che trasportano il gene terapeutico? Se scatta la reazione del sistema immunitario, infatti, il tentativo di correzione genetica è destinato a fallire.  Ora è arrivata la soluzione. La strategia per superare l’ostacolo è stata individuata da un team del centro di ricerca Genethon in collaborazione con il Cnrs/Inserm e la società biotech  Spark Therapeutics. I dettagli della ingegnosa tattica per reprimere le iniziative controproducenti del sistema immunitario sono stati descritti su Nature Medicine. 

Potrebbe trattarsi di una grande svolta capace di rendere le terapie geniche efficaci per un numero molto maggiore di pazienti. 

Le terapie geniche, in estrema sintesi, consistono nell’inserire nell’organismo un gene terapeutico, capace di correggere le anomalie all’origine di una determinata malattia. Il mezzo di trasporto più usato per portare a destinazione il gene sono i vettori derivati dai virus, in particolare i virus adeno-associati (Aav). 

Questi speciali “taxi” permettono al gene terapeutico di superare le barriere dell’organismo e giungere fino all’interno del nucleo delle cellule di muscoli, organi, occhi ecc…

In alcuni casi tutto fila liscio e il mezzo di trasporto arriva a destinazione con il suo carico nei tempi e nei modi previsti. In altri casi, piuttosto frequenti, le cose si complicano per due ragioni. Può darsi che i candidati alla terapia genica abbiano già sviluppato per via naturale degli anticorpori ai virus vettori.  Per loro viene a cadere la possibilità di accedere alla terapia. 

Si stima che circa il 30-50 per cento delle persone abbia già acquisito per vie naturali una immunizzazione contro gli adenovirus utilizzati per scopi terapeutici e quindi non possa beneficiare delle terapie geniche. 

Può succedere, altrimenti, che l’organismo risponda all’ingresso dei virus vettori usati per la terapia rilasciando le immunoglobuline IgG, anticorpi che neutralizzano i virus.  A questo punto il paziente sviluppa un’immunità che gli preclude ulteriori tentativi di terapia genica. 

Come ovviare a entrambi i problemi?

La chiave di volta è stata individuata nell’enzima IdeS, un endopeptidiasi che riduce l'azione degli anticorpi al fine di neutralizzare la risposta immunitaria dovuta alle immunoglobuline IgG. Le sue potenzialità sono state testate su modelli animali con un esperimento in due fasi, con lo scopo di risolvere i due possibili scenari (con immunizzazione a monte o a valle della terapia genica). 

Nella prima fase i ricercatori hanno iniettato l’enzima IdeS negli animali che possedevano già le IgG contro i virus adeno-associati usati per la terapia. Poi hanno somministrato la terapia genica. Ebbene, la presenza dell’enzima era bastata a neutralizzare l’azione degli anticorpi. Con questo esperimento gli scienziati hanno quindi trovato la soluzione per i casi di immunità acquisita per via naturale prima dell’intervento terapeutico. 

In un secondo esperimento, i ricercatori hanno voluto verificare se l’enzima IdeS riuscisse a inibire la reazione immunitaria scatenata lì per lì dalla terapia. Per accertarsene hanno somministrato una prima dose del virus vettore negli animali privi dell’enzima e poi una seconda dose del virus successiva all’iniezione dell’enzima. 

Gli scienziati hanno osservato che l’enzima, abbassando i livelli di anticorpi permette una seconda somministrazione del virus adeno-associato. 

Il trattamento con IdeS consente quindi la somministrazione ripetuta della terapia genica basata su Aav. Se l'efficacia di questa tecnica venisse confermata nell'uomo, si potrebbe immaginare di poter reiniettare un gene terapeutico se necessario senza temere di incontrare la barriera difensiva alzata dalla precedente risposta immunitaria. 

«Questo studio rappresenta un passo importante verso la risoluzione di un problema complesso e fondamentale, vale a dire la somministrazione ripetuta di trattamenti di terapia genica ai pazienti che potrebbero averne bisogno, e anche il trattamento di pazienti che oggi non sono candidabili alla terapia genica a causa dell'esistenza di anticorpi nei loro sistemi immunitari. Questo studio dimostra, ancora una volta, l'impegno dei nostri ricercatori, che stanno immaginando e sviluppando nuovi approcci per rendere la terapia genica ancora più efficace e aumentare il numero di pazienti in grado di accedervi», ha afferma Frédéric Revah, amministratore delegato di Genethon.