Hassan, il bambino farfalla siriano vivo grazie alle staminali italiane

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Hassan, il bambino farfalla siriano vivo grazie alle staminali italiane

Su Nature il caso di un bambino con epidermolisi bollosa curato con cellule geneticamente modificate
Antonino Michienzi

Hassan © Ruhr-University Bochum.jpg

© Ruhr-University Bochum

Da una sentenza di morte imminente alla felicità di dare calci a un pallone in soli due anni. 

È la storia di Hassan, bambino siriano di 9 anni arrivato con la famiglia in Germania 3 anni fa.

La vicenda di Hassan fa da sfondo a un articolo appena pubblicato su Nature che in un solo colpo mostra l’impatto concreto della ricerca scientifica sulla vita reale delle persone, svela da cosa derivi la straordinaria capacità di rigenerarsi della pelle, conferma la bontà della terapia genica per il trattamento di alcune forme di epidermolisi bollosa e ribadisce - qualora ce ne fosse bisogno - che la ricerca italiana è anche eccellenza.

La storia di Hassan, infatti, si sarebbe conclusa circa due anni fa, quando era arrivato in condizioni gravissime al centro ustioni dell’Ospedale di Bochum, in Germania. 

Soffre di epidermolisi bollosa, una malattia in cui anomalie genetiche causano lo scollamento tra lo strato più profondo e quello più superficiale della pelle. Ciò rende la pelle fragilissima: basta un contatto eccessivo, una frizione, un piccolo trauma perché la pelle si laceri e compaiano le bolle che danno il nome alla malattia.

Ne esistono innumerevoli forme, alcune più lievi che consentono la conduzione di una vita quasi normale, altre più gravi che possono essere letali. Di certo l’epidermolisi bollosa è una malattia dolorosa e che compromette la qualità di vita: le sofferenze inflitte dalle piaghe causate dalla malattia sono state paragonate a quelle da ustioni di terzo grado e, come le ustioni, le lesioni sono facilmente soggette ad infezioni. 

Hassan arriva a Bochum con l’80 per cento della pelle compromessa; ha un altissimo rischio di infezioni, dolori insopportabili. 

«Per due mesi abbiamo cercato di migliorare le sue condizioni e cercare una terapia per superare la gravissima infezione pelle, ma abbiamo visto che tutti questi tentativi non sortivano effetto», racconta il pediatra Tobias Rothoeft. «Eravamo convinti che la fine era inevitabile ne abbiamo parlato con i genitori».

«Aveva dolori fortissimi e poneva domande alle quali io non potevo rispondere. Perché ho questa malattia? Perché conduco questa vita? Tutti i bambini possono muoversi, possono giocare, perché non mi è concesso giocare a pallone? A ciò non potevo rispondere», ricorda il padre.

Una speranza

Tuttavia, nonostante il suo corpo appaia come un’unica grande ferita, Hassan è forte; le sole medicazioni e l’assunzione dei farmaci per controllare il dolore lo rendono più vitale.

I pediatri di Bochum decidono di rivolgersi Michele De Luca, direttore del Centro di Medicina Rigenerativa “Stefano Ferrari” dell’Università di Modena e Reggio Emilia.  

De Luca e il suo team negli ultimi dieci anni sono diventati uno dei punti di riferimento mondiali per chi si occupi di epidermolisi bollosa. Dopo aver cominciato più di trent’anni fa a coltivare in laboratorio cellule staminali epidermiche da applicare su pazienti ustionati, nell’ultimo quindicennio ha fatto un ulteriore passo avanti. Ha iniziato a correggere il difetto genetico di cui queste cellule progenitrici sono portatrici nei pazienti con epidermolisi bollosa. Le cellule così corrette danno vita a una pelle del tutto sana che può essere trapiantata sui pazienti.

La strategia è stata sperimentata in diversi malati, ma non funziona per tutte le forme di epidermolisi bollosa. La malattia ha infatti molteplici facce e non sempre è possibile intervenire sui difetti genetici che ne sono all’origine.

«Il bambino aveva una mutazione nello stesso gene che avevamo già corretto in fase di sperimentazione clinica su due pazienti –  racconta De Luca – sebbene in aree molto meno estese. Il Centro di Medicina Rigenerativa disponeva di un’officina GMP autorizzata alla produzione di lembi di epidermide geneticamente corretta per uso umano, gestita dal nostro spin-off universitario Holostem Terapie Avanzate. Si trattava solo di ottenere tutte le autorizzazioni e avremmo potuto tentare di fare il possibile per salvare il bambino».

Il direttore del Centro di Medicina Rigenerativa “Stefano Ferrari” dell’Università di Modena e Reggio Emilia Michele De Luca. © Francesca La Mantia
 

Dentro una nuova pelle

Così si parte: vengono messi a punto i protocolli clinici e la documentazione necessaria viene inviata agli enti regolatori tedeschi che autorizzano l’intervento a tempo di record.

Intanto, a Modena, le staminali prelevate dal paziente vengono geneticamente “corrette” e fatte moltiplicare. Si lavora senza sosta: giorno e notte. 

«Forse suona retorico», ricorda la coordinatrice della Terapia Cellulare al Centro di Medicina Rigenerativa “Stefano Ferrari” Graziella Pellegrini. «Sappiamo quanto è difficile mettere d’accordo diversi essere umani, diverse istituzioni, diverse logiche e modi di lavorare. Ma in questo caso, di fronte all’urgenza di salvare il bambino ci siamo coordinati e abbiamo pianificato in maniera perfetta tutte le azioni. Abbiamo dimenticato gli interessi dei singoli per raggiungere obiettivo».

Hassan viene così sottoposto al primo intervento. I medici si concentrano sugli arti e sui fianchi. 

«Prima la pelle deve essere ripulita - spiega il chirurgo plastico Tobias Hirsch - ed è un’operazione molto delicata che può causare forti emorragie. Poi vengono applicati i pezzi di pelle arrivati nel frattempo da Modena. Per 14 giorni il paziente rimane in rianimazione, bendato come una mummia». 

Quando le bende vengono tolte i medici restano impressionati dei risultati: i nuovi lembi di pelle si sono perfettamente integrati e non ci sono segni di lesione. 

Decidono così di continuare con un secondo e poi un terzo intervento. 

Un momento del trapianto © Ruhr-University Bochum

 

In pratica, l’intera pelle di Hassan, con l’esclusione del viso, delle mani e dei piedi, viene sostituita e dopo pochi mesi il bambino è stato dimesso. Oggi va a scuola e svolge attività che erano impensabili fino a due anni fa, come lanciarsi da uno scivolo o giocare a calcio. La pelle per ora non presenta lesioni; né compaiono le bolle caratteristiche della malattia.

È completamente guarito?

De Luca è cauto, ma ottimista: «Sarà il tempo a dirlo. Ma abbiamo 30 anni di follow up con pazienti ustionati e sono passati 12 anni da quando i primi pazienti sono stati sottoposti a terapia genica». 

La scoperta

Intanto però il caso clinico di Hassan finisce sulle pagine di Nature. E non soltanto per lo straordinario risultato. 

Oltre ad aver salvato la vita al piccolo paziente, il trapianto ha consentito di fare una scoperta attesa da anni.

«Siamo riusciti per la prima volta a dimostrare che l’intera rigenerazione dell’epidermide umana è sostenuta da un piccolo pool di cellule staminali epidermiche ‘long-lived’, in grado di permanere stabilmente nell’individuo, che generano continuamente pool di progenitori ‘short-lived’  che si differenziano nel tessuto da rigenerare», dice De Luca.

Un risultato che sarebbe stato impossibile senza un trapianto così vasto nel quale il cambiamento genetico applicato alle cellule del paziente ha funzionato da marcatore in grado di rendere le nuove cellule - e la loro progenie - riconoscibili a mesi di distanza. In tal modo i ricercatori sono stati in grado una sorta di albero genealogico delle cellule della pelle fino ad arrivare alle “cellule staminali capostipite”.

«Era un argomento dibattuto da anni in letteratura e finalmente siamo riusciti a dare una risposta», dice ancora il ricercatore.

Altri traguardi

Intanto a Modena si festeggia per il successo di un modello che ha pochi pari in Italia. Un’eccellenza scientifica che nasce dentro l’università pubblica e che genera uno spin-off (Holostem terapie avanzate) sostenuto da una fondazione bancaria (Fondazione Cassa di Risparmio di Modena) e da un’azienda farmaceutica (Chiesi). 

In Holostem, oltre alle sperimentazioni già effettuate, continua il lavoro sull’epidermolisi bollosa: sono in corso due trial clinici per la forma giunzionale lamina 332-dipendente e per la forma distrofica recessiva e si sta implementando un trial clinico per la forma giunzionale COL-dipendente. Si stanno inoltre sviluppando nuove tecnologie di gene-editing per il trattamento delle forme dominanti. 

«In collaborazione con Chiesi stiamo per lanciare nuovi trial clinici», ha anticipato Graziella Pellegrini. «Uno per il trattamento dell’ipospadia, una patologia caratterizzata dall’assenza di una parte dell’uretra; un altro per il trattamento di particolari forme di cecità bilaterale e stiamo lavorando a nuove ricerche per la ricostruzione delle vie respiratorie. Ma per quest’ultimo ci vorrà ancora del tempo».

Il sogno

Tutti felici. Ma per De Luca sarebbe sciocco fermarsi a un passo da un traguardo che avrebbe ricadute enormi sull’ecosistema della ricerca scientifica modenese, sulla stessa città e, soprattutto, sui pazienti con epidermolisi bollosa e sulle loro famiglie.

«Un sogno nel cassetto ce lo abbiamo. Sarebbe stupendo fare di Modena l’hub dell’epidermolisi bollosa». Un posto in cui i bambini possano essere portati per mano per l’intero percorso clinico: dalla diagnosi genetica della malattia fino a un possibile trattamento, quando possibile. «Abbiamo già molte di queste cose: basterebbe implementare la parte clinica», dice De Luca. «Sarebbe qualcosa di molto importante per questi bambini dare loro un punto di riferimento». 

Il traguardo per ora non sembra dietro l’angolo. Ed è anche un problema di risorse: «Abbiamo avuto in questi anni molti finanziamenti, soprattutto dalla Regione Emilia Romagna, mentre è da un po’ che non prendiamo un finanziamento nazionale», ricorda il ricercatore che ne approfitta per togliersi qualche sassolino dalle scarpe: «Abbiamo applicato per diversi PRIN [l’acronimo sta per Progetti di Ricerca di Interesse Nazionale] ma i meccanismi di valutazione dei PRIN sembrano essere lontani da quelli applicati da Nature».