Il poker genetico che apre le porta al cancro al fegato

Studio italiano

Il poker genetico che apre le porta al cancro al fegato

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Da tempo si sapeva che in una frazione di tumori epatocellulari è presente la concomitante alterazione di MYC e beta-catenina. Non era però chiaro quale fosse il meccanismo alla base della loro cooperazione nel promuovere l’insorgenza dei tumori epatici
di redazione

Un gruppo di ricercatori dell’Istituto Europeo di Oncologia ha scoperto che la cooperazione tra due coppie di geni è responsabile di una porzione dei tumori del fegato. 

Queste informazioni potranno rivelarsi preziose per lo sviluppo di una futura terapia e per riconoscere in anticipo i pazienti in cui il tumore può assumere forme più aggressive. 

«I tumori del fegato, di cui il carcinoma epatocellulare è la forma più diffusa, sono la quarta causa di morte per tumore nel mondo», spiega Bruno Amati, direttore di Unità presso il Dipartimento di Oncologia Sperimentale Ieo. «Nonostante diverse alterazioni genomiche alla loro origine siano note da tempo, i meccanismi molecolari alla base dello sviluppo di questo tumore sono stati solo parzialmente compresi, limitando la possibilità di identificare farmaci biologici mirati ed efficaci».

L’attenzione dei ricercatori è stata attirata da due oncogeni, vale a dire geni la cui attività è connessa a un maggior rischio di sviluppo di tumori, denominati MYC and CTNNB1.

«Sapevamo che in una frazione di carcinomi epatocellulari c’è la concomitante alterazione di MYC e beta-catenina [la proteina codificata dal gene CTNNB1, ndr], ma non sapevamo quale fosse il meccanismo alla base della loro cooperazione nel promuovere l’insorgenza dei tumori epatici», spiega il primo firmatario dello studio Andrea Bisso. «In un animale di laboratorio abbiamo dunque riprodotto una configurazione genica nella quale, a seguito dell’attivazione di MYC e b-catenina, si sviluppano dei tumori simili a quelli osservati nei pazienti. Il loro studio ci ha permesso di identificare la firma molecolare, che abbiamo ribattezzato “firma MYC/b-catenina”, che caratterizza questi tumori. L’analisi di questa firma ha rivelato che essa è dipendente da altri due oncogeni “gemelli”, YAP e TAZ, la cui rilevanza nel contesto tumorale sta emergendo prepotentemente negli ultimi anni. In sintesi ciò che sembra avvenire nello sviluppo del tumore epatocellulare è che quando MYC e b-catenina si attivano, mandano un segnale d’azione a YAP e Taz, i quali a loro volta sostengono la proliferazione illimitata e la trasformazione maligna delle cellule epatiche».

«Dunque - aggiunge la coordinatrice dello studio Arianna Sabò - abbiamo capito che la coattivazione di MYC e b-catenina è funzionale allo sviluppo del tumore e che la loro connessione è orchestrata da YAP e TAZ. Questo meccanismo ha importanti implicazioni prognostiche: abbiamo infatti dimostrato che lo stesso avviene anche nei pazienti affetti da carcinoma epatocellulare, in cui l’alta espressione della firma MYC/b-catenina funziona come indice di forte aggressività del tumore ed è correlata a una prognosi peggiore».

La scoperta, però, apre la strada a un futuro sviluppo di nuove terapie. «La sfida che si pone ora è bloccare questa triade oncogenica tra MYC, b-catenina e YAP e TAZ», dice Amati. «Abbiamo già dimostrato che se eliminiamo geneticamente YAP e TAZ, MYC e b-catenina perdono la capacità di coordinarsi e di far proliferare le cellule malate. YAP e TAZ rappresentano quindi un bersaglio terapeutico strategico: l’identificazione di molecole o approcci terapeutici in grado di inibirli rappresenta il prossimo passo, che potrebbe fornire nuove possibilità di cura per questo sottogruppo particolarmente aggressivo di tumori epatici».

Lo studio, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Hepatology, è stato sostenuto da Fondazione AIRC e da Worldwide Cancer Research.