Ridurre il danno neurologico della sclerosi multipla mirando a un nuovo bersaglio, un recettore con un ruolo chiave nelle disfunzioni associate alla malattia. È la strategia proposta su Cells dai ricercatori dell’Università di Milano. 

Da diversi anni, il gruppo di ricerca tiene sotto osservazione il GPR17, un recettore presente sulla superficie dei precursori degli oligodendrociti (OPC) cerebrali, cellule responsabili della produzione di mielina, una struttura lipidica che avvolge i prolungamenti dei neuroni e che permette la corretta conduzione dell’impulso nervoso.

Il GPR17 è uno degli attori che, se sregolati, impediscono a queste cellule di completare il processo di differenziamento e diventare oligodendrociti maturi in grado di produrre mielina. Studi precedenti del laboratorio avevano dimostrato che, nell’oligodendrocita immaturo, GPR17 è presente a livelli molto alti, ma che, dopo un certo stadio di differenziamento, il recettore viene spento spontaneamente. Questo spegnimento fisiologico è indispensabile per completare correttamente la mielinizzazione. I ricercatori avevano anche dimostrato che la persistenza di livelli molto alti di GPR17 è costante comune a malattie in cui è presente un danno alla mielina, tra cui la sclerosi multipla, dove un’aumentata espressione patologica del recettore GPR17 è responsabile dell’incapacità di riparare con successo le lesioni.

«In pazienti con sclerosi multipla, in alcune aree del cervello apparentemente sane, ancora prive di lesioni ma già caratterizzate da un principio di infiammazione, il numero degli OPC esprimenti GPR17 è molto aumentato», spiega Maria Pia Abbracchio, docente di Farmacologia del dipartimento di Scienze Farmaceutiche dell’Università degli Studi di Milano alla guida del team di ricerca. 

Questo suggerisce che lo spegnimento del recettore è fondamentale per reindirizzare la cellula alla maturazione e che ogni fattore che interferisce con questo processo naturale possa interferire con i normali eventi riparativi della mielina. «Ma i meccanismi molecolari alterati dalla deregolazione del recettore, in particolare quelli metabolici ed energetici così importanti per una corretta mielinizzazione, sono rimasti fin ad ora sconosciuti», ha commentato Davide Lecca, del dipartimento di Scienze Farmaceutiche. 

I ricercatori hanno riprodotto in vitro lo spegnimento fisiologico del recettore mediante approcci biotecnologici, e valutato le conseguenze sul profilo metabolico e lipidico ai diversi stadi di maturazione degli OPC.

«Lo spegnimento dell’espressione di GPR17 ha indotto un potente riarrangiamento del metabolismo del glucosio, che ha portato ad un aumento dei livelli extra-cellulari di lattato, un importante metabolita che può essere reso disponibile ai neuroni per sostenere il proprio metabolismo. Inoltre, abbiamo osservato cambiamenti nei livelli di molecole lipidiche particolarmente abbondanti nella mielina, a supporto del ruolo chiave di GPR17 nel determinarne la composizione», spiega  Davide Marangon, primo autore dello studio. 

I risultati di questo studio suggeriscono quindi che lo spegnimento dell’espressione di GPR17 è indispensabile a promuovere i cambiamenti metabolici necessari all’oligodendrocita per completare il processo di maturazione, produrre correttamente la mielina e influenzare il metabolismo di altre cellule in maniera autocrina ed eterocrina attraverso la liberazione di lattato nello spazio extracellulare.

La modulazione farmacologica di GPR17 in condizioni di malattia può quindi essere sfruttata per contrastare le disfunzioni metaboliche tipicamente associate a malattie demielinizzanti, e i meccanismi metabolici ed energetici regolati da GPR17 possono rappresentare ulteriori bersagli molecolari per implementare la riparazione delle lesioni nella sclerosi multipla.

 Lo studio è stato finanziato dalla Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM).