Terapia Car-T: il paziente che è guarito grazie a una sola cellula riprogrammata

Il caso

Terapia Car-T: il paziente che è guarito grazie a una sola cellula riprogrammata

Dallo studio di un singolo caso si è capito perché alcuni pazienti rispondono e altri no
redazione

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Un uomo di 78 anni con leucemia linfatica cronica è stato sottoposto a terapia Car T nel 2013. Da allora la patologia è in remissione. Il caso è finito sulle pagine di Nature perché spiega come mai la terapia funziona in alcune persone e non in altre

Nel 2013 un paziente di 78 anni con leucemia linfatica cronica veniva ricoverato all’Abramson Cancer Center dell’Università della Pennsylvania e sottoposto alla  terapia genica Car T. Ora il suo caso è finito sulle pagine di Nature non solo per dimostrare il successo della cura, visto che dopo 5 anni la malattia non si è più manifestata, ma anche per fornire indizi preziosi sul modo in cui agisce la terapia e indicare come mai funziona su alcuni pazienti e non su altri. 

Joseph A. Fraietta e Joseph Melenhorst, i due autori dello studio, hanno ricostruito a ritroso il percorso terapeutico del paziente scoprendo quella serie di fortunati eventi che hanno portato alla remissione della malattia. 

All’origine di tutto ci sarebbe un’unica cellula Car T riprogrammata per riconoscere e uccidere le cellule cancerose che avrebbe dato origine ad altre cellule con le stesse preziose caratteristiche. 

La leucemia linfatica cronica (Llc) è una neoplasia dovuta a un accumulo di linfociti nel sangue, nel midollo osseo e negli organi linfatici (linfonodi e milza). Secondo l’American Cancer Society ci saranno circa 21mila nuovi casi di Llc nel 2018 con circa 4.500 decessi. 

La terapia Car T è un’arma innovativa per combattere alcune patologie ematologiche che prevede il prelievo dei linfociti T dal paziente, la riprogrammazione per renderli in grado di riconoscere e uccidere le cellule tumorali e il reinserimento nel circolo sanguigno del paziente. 

La procedura, già approvata dall’Fda per la leucemia linfoblastica acuta e per linfomi non-Hodgkin, non ha ancora avuto l’autorizzazione dell’ente regolatorio per i pazienti con leucemia linfatica cronica che ricevono il trattamento in via sperimentale. 

Generalmente i pazienti sono sottoposti a tre infusioni a dosaggio crescente per tenere sotto controllo le reazioni avverse, la più comune delle quali è la sindrome da rilascio di citochine (Crs), un’infiammazione che si manifesta con  sintomi di tipo influenzale a volte tanto gravi da richiedere il ricovero in reparti di terapia intensiva. 

Il paziente protagonista dello studio aveva ricevuto le prime due dosi di infusione senza provare inizialmente alcun beneficio. Ma dopo 50 giorni erano emersi i sintomi della Crs indicativi del fatto che la Car T stava funzionando. 

Il paziente ha ricevuto così la terza infusione. Da quel momento fino a oggi la patologia è in remissione. I ricercatori hanno scoperto che la risposta positiva alla terapia è stata garantita da una singola cellula riprogrammata e che tutto è dipeso dal punto in cui il gene Car si inserisce nel DNA dei linfociti T del paziente.

«La prima cosa che abbiamo scoperto è stata la possibilità di rintracciare la catena delle cellule Car T del paziente fino a  una singola cellula originale -  ha detto l'autore principale dello studio, Joseph A. Fraietta - È una scoperta davvero importante, e in sostanza ci dice qual è la dose minima necessaria di cellule Car T per fare il proprio lavoro».

Le cellule Car T del paziente erano state riprogrammate per andare in cerca di una proteina sulle cellule tumorali chiamata Cd19. Ciò si ottiene grazie all’inserimento casuale di un codice genetico per il recettore Car nel Dna del paziente attraverso un virus. Ma i ricercatori hanno osservato che il successo della terapia dipende dal punto esatto in cui questo codice viene inserito. 

Nel caso specifico la sequenza Car è stata inserita in un gene chiamato Tet 2 che normalmente regola la formazione delle cellule del sangue e ne tiene sotto controllo la crescita. Una volta che il gene Tet2 è stato inibito la singola cellula Car T si è espansa replicandosi e facendo piazza pulita delle cellule tumorali. 

La scoperta di questo meccanismo può spiegare le diverse risposte dei singoli pazienti alla terapia genica indicando un modo per trasformare pazienti che non rispondo alla terapia in pazienti che rispondono.