La terapia genica segna nuovi punti. C'è una cura per altre due malattie rare

Speranze

La terapia genica segna nuovi punti. C'è una cura per altre due malattie rare

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Uno dei "bambini bolla" curati grazie alla terapia genica. Immagine: © St. Jude Children's Research Hospital
di redazione

IL2RG e MTM1. Ai profani non diranno nulla, ma queste due brevi sequenze di lettere e numeri sono state protagoniste di due studi differenti, presentati entrambi in questi giorni, che dimostrano con prove difficilmente confutabili le sorprendenti potenzialità delle terapie geniche. IL2RG e MTM1 sono i geni che, se difettosi, provocano due malattie genetiche rare che colpiscono prevalentemente i maschi: il primo è responsabile di un tipo di immunodeficienza combinata grave (Scid X1), il secondo della miopatia miotubulare legata all’X. Finora non esistevano cure efficaci né per i “bambini bolla” colpiti dalla Scid X1, privati sin dalla nascita delle normali difese immunitarie, né per i bambini con miopatia affetti da un grave indebolimento muscolare e da un’insufficienza respiratoria che impone il ricorso, sin dalla nascita, alla ventilazione artificiale. 

Ebbene, nelle due diverse sperimentazioni il difetto genetico è stato corretto e i bambini sottoposti al trattamento sono guariti o notevolmente migliorati. 

Il paradosso: curare l’immunodeficienza con il virus dell’Hiv

Omarion Jordan ha appena un anno di vita ma già un passato da raccontare, fatto di febbri continue, infezioni e ricoveri, uno dopo l’altro. Un passato che però non tornerà più. Almeno così sperano i ricercatori del St. Jude Children's Research Hospital di Memphis che hanno corretto il difetto congenito del sistema immunitario del piccolo paziente servendosi del virus dell’Hiv. 

Jordan è uno degli otto “bambini bolla” curati con una nuova terapia genica descritta sul New England Journal of Medicine.

L’immunodeficienza combinata grave (Scid X1), la patologia in questione, è una malattia genetica caratterizzata da un difetto del gene IL2RG che  impedisce la produzione da parte del midollo osseo di alcune cellule fondamentali per le difese immunitarie (linfociti T, cellule B e cellule natural killer). Ne è colpito 1 bambino su 200mila nati, quasi esclusivamente di sesso maschile. Se non viene curata, la malattia porta alla morte entro i primi due anni di vita: anche un banale raffreddore può essere fatale. 

Attualmente l’unica speranza di guarigione è data da un trapianto di midollo osseo con un donatore geneticamente compatibile, ma l’intervento può essere rischioso, possono insorgere complicanze anche gravi e inoltre non sempre è possibile trovare il donatore adatto. 

La strada della terapia genica è quindi sembrata ai ricercatori americani l’unica percorribile. Anche perché proprio grazie a una terapia genica, tutta made in Italy, (Strimvelis), da qualche anno a questa parte è possibile curare i bambini affetti da un’altra forma di Scid, l’immunodeficienza severa combinata da deficit di adenosina- deaminasi, chiamata più sinteticamente “Ada-Scid”. 

Da tempo si cercava di individuare una terapia genica che ottenesse nei pazienti affetti da Scid-X1 gli stessi risultati che il protocollo italiano ha dimostrato di ottenere per l’Ada-Scid: ripristinare un sistema immunitario perfettamente funzionante, con le stesse identiche capacità di difesa che vengono date in dotazione alle persone sane. 

Il gruppo di ricerca di Menphis guidato da Ewelina Mamcarz sembra esserci riuscito. I ricercatori hanno inserito nel virus inattivato dell’Hiv il gene la cui mancanza provoca la Scid. Il virus, con il suo prezioso bagaglio genetico, è stato introdotto nelle cellule staminali emopoietiche che erano state estratte in precedenza dal midollo osseo dei pazienti. Una volta reinfuse, le cellule staminali modificate hanno iniziato a produrre l’intera gamma di cellule immunitarie necessarie per una difesa corretta dell’organismo. Tutti i pazienti, prima del trapianto di staminali, erano stati sottoposti a un trattamento chemioterapico per eliminare le cellule immunitarie preesistenti permettendo così a quelle nuove di proliferare senza ostacoli. Dopo pochi mesi dall’intervento, gli otto bambini bolla trattati con la terapia genica mostravano un sistema immunitario sano in grado di proteggerli perfettamente dalle minacce esterne. 

«Questi pazienti sono bambini che ora rispondono alle vaccinazioni e hanno un sistema immunitario capace di produrre tutte le cellule immunitarie di cui hanno bisogno per proteggersi dalle infezioni consentendogli di esplorare il mondo e vivere  vite normali», ha dichiarato Mamcarz. 

Il ricorso al virus dell’Hiv per correggere il difetto genetico della Scid era già stato tentato una ventina di anni fa, ma la strada era poi stata abbandonata per gli effetti collaterali provocati dal trattamento. Il virus modificato, infatti, interagiva con altri geni e a cause delle alterazioni alcuni pazienti sviluppavano la leucemia. Ora, gli scienziati sono riusciti a ottenere una versione più sicura del virus, eliminando il pericolo di eventi avversi. Gli otto bambini che hanno partecipato alla sperimentazione sono stati seguiti per più di 16 mesi, nessuno di loro ha avuto complicanze gravi e tutti sono rientrati in possesso di quelle armi di difesa che possono garantirgli un’infanzia normale.

Tornare a respirare grazie alla terapia genica

Riescono a stare seduti senza alcun sostegno e respirano senza ventilatore.

I nove bambini sottoposti alla terapia genica hanno fatto progressi finora impensabili e il filmato che ha testimoniato le loro nuove condizioni di salute è stato accolto con un entusiastico applauso al meeting annuale dell’American Society of Gene & Cell Therapy (Asgt), dove è stato presentato lo studio. 

La malattia che ha colpito i nove piccoli pazienti è la miopatia miotubolare legata all’X caratterizzata da debolezza muscolare e difficoltà respiratorie. È una malattia genetica rara con un’incidenza di 1 caso su 50mila, quasi sempre maschi, causata da un difetto del gene MTM1 che codifica per l’enzima miotubularina, una fosfatasi importante per la differenziazione delle cellule muscolari, senza il quale la muscolatura non si sviluppa come dovrebbe. Molti pazienti non riescono a muoversi in autonomia e sono costretti a respirare e a nutrirsi in modo artificiale. La metà di loro muore entro i 18 mesi e pochi superano il decimo anno di vita. 

I nove partecipanti al trial clinico, bambini maschi tra gli 8 mesi e i 6 anni di età, hanno ricevuto tramite un’infusione intravenosa un provvidenziale carico di miliardi di virus innocui, del tipo adeno-associati, incaricati di trasportare una copia corretta del gene MTM1 nelle cellule muscolari per riavviare la produzione di miotubularina. Non si può parlare di una guarigione vera e propria, ma di alcuni sostanziali progressi. 

Dopo 48 settimane dal trattamento, le cellule dei muscoli delle gambe che erano in precedenza del tutto prive di miotubularina mostravano di possedere l’85 per cento della quantità normale e le fibre muscolari si erano ispessite. 

Quattro pazienti riuscivano a stare seduti senza alcun aiuto e tre di loro potevano compiere qualche passo con il sostegno di un assistente. Qualcuno ha anche emesso dei suoni per la prima volta. 

Tre pazienti trattati con un dosaggio superiore mostravano nelle cellule muscolari quantità di miotubularina doppie rispetto a quelle prodotte da bambini sani. I risultati della terapia non sono passeggeri perché la miotubularina è capace di agire per anni garantendo a lungo la funzionalità dei muscoli. La nuova procedura verrà testata su un più ampio numero di pazienti non appena la Food and Drug Administration (Fda) concederà l’autorizzazione.