Un nome ce l’ha. E per la legislazione europea è un farmaco a tutti gli effetti. 

Ma non provate a chiederlo in farmacia. Si chiama Holoclar ed è il primo di una nuova generazione di farmaci. Che non hanno scatola. Non si buttano giù con l’acqua, non si spalmano, né si iniettano. 

E, in realtà, neanche esistono come entità materiale. Almeno finché qualcuno non ne ha bisogno. Già, perché Holoclar è una terapia a base di cellule staminali, prelevate dallo stesso paziente, opportunamente trattate e successivamente reimpiantate per andare a curare danni alla cornea dovute a gravi ustioni.

È il frutto di vent’anni di ricerca made in Italy e ha bruciato sul tempo tutti i concorrenti ancora in fila sulla lunga via della sperimentazione clinica per verificare se sia possibile usare la sorgente di cellule del nostro organismo, le cellule staminali, per ripararlo.

Le cellule staminali hanno infatti una straordinaria caratteristica: sono in grado di auto-rinnovarsi riproducendo esattamente se stesse, e mantenendo così sempre disponibile una popolazione di cellule per la crescita e la riparazione dei tessuti, e allo stesso tempo di differenziarsi nelle altre cellule necessarie alla crescita dell'organismo e alla rigenerazione dei tessuti.

Per questo sono un vero e proprio Sacro Graal per la medicina. Imparare a utilizzarle potrebbe portare a successi oggi impensabili, per esempio ricostruire una cartilagine corrosa dall’artrosi o riparare una porzione di cuore colpita da un infarto.

Su questa strada si sono immessi da anni migliaia di ricercatori in tutto il mondo. E la strada, nel tempo è diventata affollata anche di ciarlatani pronti a promettere risultati che oggi la scienza non può garantire. Almeno finché le centinaia di sperimentazioni in corso non daranno risultati attendibili. 

Tra Modena e Parma

Quella di Holoclar è una storia di incontri fortunati. Quello di due ricercatori liguri che si rincorrono, da metà degli anni Novanta, in alcuni dei principali centri medici italiani. Sono Michele De Luca e Graziella Pellegrini, i primi ricercatori in Europa ad applicare le cellule staminali epidermiche per la cura delle grandi ustioni. Pionieri sia nella terapia cellulare sia nella terapia genica, sono arrivati per primi a verificare la possibilità di ricostruire in vitro e trasferire in clinica molti epiteli di rivestimento, per esempio quello dell’uretra in pazienti affetti da serie malformazioni del pene.

L’altro incontro è quello tra un’azienda e un’università: la Chiesi Farmaceutici e l’Università di Modena e Reggio Emilia che, nel 2008 hanno dato vita a Holostem Terapie Avanzate, spin-off dell’università. 

Lo stop forzato

Non è un anno a caso il 2008. Pochi mesi prima l’Unione europea aveva approvato il Regolamento 1394/2007, l’architrave su cui oggi si regge la legislazione europea in tema di terapie avanzate, l’etichetta che ricomprende per esempio la terapia genetica, la terapia cellulare somatica e l'ingegneria tessutale. Tra le varie norme, una avrebbe avuto effetti drastici sulla ricerca in tutta Europa: il regolamento infatti equiparava le colture cellulari ai farmaci e ne stabiliva i requisiti di qualità attraverso l’adozione di stringenti norme di buona fabbricazione (le cosiddette GMP, Good Manufacturing Practice) già applicate nell’industria farmaceutica.

Michele De Luca e Graziella Pellegrini erano già da qualche anno a Modena. Dieci anni prima avevano messo messo a punto un protocollo sperimentale e clinico per la ricostruzione della superficie oculare, applicato su due pazienti con ustioni alla cornea. I pazienti avevano ottenuto la rigenerazione della cornea e il pieno recupero della capacità visiva. Negli anni successivi centinaia di pazienti in Italia avevano ricevuto questo trattamento. 

Nè è l’unico filone su cui lavora il duo. 

Poco prima De Luca e Pellegrini avevano usato cellule staminali modificate con la terapia genica per curare il primo paziente affetto da epidermolisi bollosa, la cosiddetta sindrome dei bambini farfalla, una rara malattia genetica della pelle, che rende estremamente fragile la cute e le mucose, e causa bolle, vesciche e lesioni continue. «Dopo l’intervento non ho dormito per una settimana», ha raccontato De Luca nel libro Acqua Sporca. Che cosa rischiamo di buttare via con il caso Stamina (il libro è scaricabile gratuitamente a questo link). «Avevamo ottenuto l’autorizzazione dall’Istituto superiore di sanità solo per lui, e soltanto per aree del corpo molto limitate. Ricordo l’emozione fortissima che abbiamo provato quando abbiamo rimosso la garza: venne via senza attrito, perché la pelle sotto aveva attecchito completamente». 

Ma con il nuovo regolamento la ricerca è costretta a interrompersi. Queste terapie venivano considerate farmaci e per l’applicazione clinica sui pazienti non era più sufficiente possedere il know-how scientifico: servivano capacità industriali e competenze in campo farmaceutico.

Per proseguire, il lavoro da fare è tanto.«Abbiamo dovuto ricostruire il Centro di medicina rigenerativa partendo da zero e trovando dalla Fondazione Cassa di Risparmio di Modena gli ingenti fondi necessari per farlo», racconta Michele De Luca nel libro “Le cellule della speranza. Il caso Stamina tra inganno e scienza”. «Poi ci son voluti altri due anni per certificarlo come struttura Gmp, ma ci siamo resi conto che l’università non poteva sostenere un’operazione di questo tipo e che dovevamo cercare un partner industriale. A quel punto è intervenuta la Chiesi Farmaceutici ed è cominciata una nuova avventura. La Chiesi Farmaceutici e l’Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia hanno dato origine a uno spin-off universitario, Holostem Terapie Avanzate, integrando le nostre competenze scientifiche con le loro industriali e regolatorie».

Dal mondo a Modena e ritorno

Il resto è storia di questi giorni. Nonostante i vent’anni di ricerca alle spalle, giungere all’approvazione del nuovo farmaco non è stata una passeggiata: non c’erano precedenti a cui rifarsi. «L’iter autorizzativo, in cui siamo stati veri e propri pionieri, è stato lungo e complesso ma il risultato ottenuto oggi ci dimostra che le cellule si possono coltivare secondo standard farmaceutici in grado di garantire ai pazienti sicurezza ed efficacia», ha commentato De Luca che di Holostem è direttore scientifico. «E, in un periodo di grande confusione sulle reali possibilità terapeutiche delle cellule staminali come quello che stiamo vivendo, poter dimostrare che curano davvero e senza rischi per la salute è più importante che mai».

Ma in cosa consiste questo nuovo farmaco “senza scatola”? È Graziella Pellegrini, ora direttrice R&D di Holostem, a spiegarlo. «Le cellule staminali che consentono la rigenerazione della cornea risiedono in una piccola area al confine tra la cornea (la parte trasparente al centro dell’occhio) e la congiuntiva (la parte bianca attigua) che si chiama limbus. Quando ustioni termiche o chimiche della superficie oculare danneggiano irreversibilmente questa riserva di staminali la superficie corneale, che in un occhio sano si rinnova completamente ogni sei/nove mesi, smette di rigenerarsi e la congiuntiva a poco a poco comincia a ricoprire la cornea con una patina bianca che rende impossibile la visione e provoca dolore e infiammazione cronici. Se almeno in uno dei due occhi del paziente è rimasto anche un residuo piccolissimo di limbus non danneggiato, siamo in grado di ricostruire in laboratorio l’epitelio che ricopre la superficie corneale, grazie alle cellule staminali raccolte da una biopsia di 1-2 mm quadrati». 

È questo lembo di epitelio il principio attivo del farmaco: una manciata di cellule staminali estratte dallo stesso paziente. 

Ovunque si trovi, in Europa, basta una biopsia per prelevarle. A quel punto le cellule partono alla volta di Modena dove inizia il processo di sviluppo: le cellule vengono “seminate” su un substrato di fibrina umana chimicamente modificata e coltivate in laboratorio per produrre un tessuto epiteliale. Dopo qualche settimana il prodotto è pronto: può raggiungere nuovamente il paziente per essere trapiantato nell’occhio danneggiato. Le cellule staminali contenute nel tessuto faranno il resto, consentendo la rigenerazione permanente della cornea e il pieno recupero della capacità visiva. E «senza provocare nessuna reazione di rigetto perché [il tessuto è] costituito dalle cellule del paziente stesso», precisa Pellegrini. 

Ora, la ricerca va avanti: il prossimo obiettivo è quello di giungere all’approvazione di una terapia genica per la cura dell’epidermolisi bollosa, riannodando i fili che erano stati interrotti con l’approvazione della normativa europea. E poi si cercheranno nuovi protocolli che prevedano l’uso cellule staminali di altri epiteli di rivestimento come congiuntiva, uretra, mucosa orale ed epiteli respiratori.