Un farmaco di precisione, quattro indicazioni diverse. Mepolizumab, anticorpo monoclonale di GSK, dopo essere stato reso disponibile sei anni fa per la cura dell’asma severo, è ora stato approvato anche per la rinosinusite cronica con poliposi nasale, la granulomatosi eosinofila con poliangioite e la sindrome ipereosinofila. Tutte queste patologie condividono infatti una causa comune: sono legate eosinofilia, vale a dire la presenza di una quantità eccessiva di una particolare popolazione di globuli bianchi chiamati eosinofili. 

Mepolizumab agisce a monte del meccanismo che causa la proliferazione degli eosinofili, neutralizzando l’Interleuchina-5, una proteina che agisce come un interruttore che favorisce lo sviluppo, la proliferazione e la sopravvivenza degli eosinofili.

«Possiamo dire che con mepolizumab la medicina respiratoria è passata nel 2017 dal farmaco a taglia unica alla medicina di precisione per l’asma grave», spiega Giorgio Walter Canonica, responsabile Centro Medicina Personalizzata: Asma e Allergologia, Humanitas University& Research Hospital. «Impedendo all'IL-5 di legarsi al suo recettore sulla superficie degli eosinofili, il meccanismo d’azione di questo anticorpo monoclonale risulta di grande importanza, dato il ruolo fondamentale degli eosinofili nell’infiammazione che è alla base delle nuove indicazioni per ben quattro patologie».

Si tratta di un cambiamento importante per queste patologie, con l’avvia a tutti gli effetti in un approccio di “precision medicine”, soprattutto in presenza di comorbidità significative. «La multidisciplinarietà e la diagnosi precoce rappresentano la chiave del successo per l’ottimale gestione del paziente e per favorire una terapia su misura», afferma Roberto Padoan, specialista in Reumatologia, Responsabile del Centro vasculiti presso UOC Reumatologia – Ospedale Universitario di Padova «L’eosinofilia non è solo tipica dell’asma grave, ma come abbiamo visto è comune anche ad altre patologie, a volte particolarmente severe e complesse da diagnosticare e trattare come  la granulomatosi eosinofila con poliangioite e la sindrome ipereosinofila. In questo scenario, l’eosinofilo diventa quindi una sorta di “guida” per la scelta del trattamento più appropriato».

Il circolo vizioso asma-poliposi

Tra le nuove indicazioni di mepolizumab sicuramente la più significativa per incidenza è quella per la rinosinusite cronica con poliposi nasale. Si tratta di una patologia infiammatoria cronica del naso e delle vie respiratorie superiori in grado di impattare fortemente la qualità di vita dei pazienti con sintomi persistenti e debilitanti quali perdita dell’olfatto, congestione nasale e ridotta qualità del sonno. «Stime recenti indicano la presenza del quadro clinico nel 2-4% della popolazione italiana. Il principale bisogno medico per la patologia è rappresentato dalle frequenti recidive di poliposi nasale dopo l’intervento chirurgico di rimozione degli stessi», dice Paolo Castelnuovo, ordinario di Otorinolaringoiatria all’Università dell’Insubria (Varese) e direttore del dipartimento ORL Azienda Ospedaliero-Universitaria, Ospedale di Circolo Fondazione Macchi, di Varese. 

Si stima che circa il 40% dei pazienti affetti da poliposi nasale, dopo l’intervento chirurgico per l’asportazione dei polipi, vada incontro a recidiva entro 18 mesi. La causa scatenante è riconducibile all’infiammazione eosinofila sottostante: in oltre l’80% delle recidive di poliposi nasale è infatti riconoscibile il ruolo infiammatorio dell’eosinofilo. 

Nello studio registrativo di fase III SYNAPSE, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di mepolizumab per 52 settimane rispetto al placebo, mepolizumab ha indotto una riduzione significativa delle dimensioni dei polipi nasali e un miglioramento dell’ostruzione nasale in soggetti affetti da poliposi nasale recidivante che necessitavano di una nuova chirurgia all’inizio dello studio. Inoltre, mepolizumab ha dimostrato di ridurre del 57% il rischio di interventi chirurgici nasali rispetto ai pazienti trattati con placebo, ha ridotto significativamente l’assunzione di cortisone per via orale e ha portato ad un miglioramento significativo della qualità di vita dei pazienti.

«Non bisogna dimenticare che la poliposi si accompagna ad una serie di patologie che possono contribuire a peggiorare il quadro clinico e che vedono spesso nell’aumentata eosinofilia un elemento patogenetico chiave», aggiunge Castelnuovo. 

Una su tutte: l’asma. Spesso, anzi, la presenza di poliposi come comorbidità dell’asma e viceversa è in relazione al livello di gravità della patologia respiratoria: in caso di asma lieve la poliposi è presente in circa il 10-30% dei pazienti, in caso di asma grave si sale al 40-60%. 

Da questo punto di vista lo studio SYNAPSE ha mostrato una riduzione del 67% delle riacutizzazioni asmatiche nei pazienti affetti da poliposi nasale e concomitante asma con mepolizumab. Ciò ha ripercussioni importanti anche sulla qualità di vita.  

Un farmaco intelligente per patologie rare

Le altre due nuove indicazioni di mepolizumab riguardano due malattie rare: la  granulomatosi eosinofila con poliangioite e la sindrome ipereosinofila.

La granulomatosi eosinofila con poliangioite o EGPA (conosciuta anche come sindrome di Churg-Strauss) è una malattia rara cronica causata dall'infiammazione eosinofila che colpisce le pareti dei vasi sanguigni di piccole e medie dimensioni (vasculite) e può condurre a danno d’organo. 

Si tratta quindi di una patologia grave, multisistemica e potenzialmente letale dal momento che ogni organo potrebbe essere impattato irreversibilmente dall’infiammazione eosinofila. I sintomi più comuni includono estrema stanchezza, dolori muscolari e articolari, perdita di peso, sintomi sinonasali e mancanza di respiro.

In Italia si stima colpisca 12-13 persone per milione di abitanti. Fino all’approvazione di mepolizumab, non esisteva alcuna terapia specifica per granulomatosi eosinofila con poliangioite, che veniva trattata con dosi elevate di corticosteroidi sistemici e immunosoppressori, un approccio terapeutico che espone i pazienti a un alto rischio di effetti collaterali, come lo sviluppo di diabete e ipertensione, cataratta, osteoporosi e disturbi psicologici. «Il corretto inquadramento di una patologia eosinofila permette di trattare con un farmaco specifico come mepolizumab l’infiammazione, evitando l’uso eccessivo di OCS e di terapie sistemiche aspecifiche, che presentano due importanti limiti di fondo, cioè di non mirare alla causa dell’infiammazione e di avere pesanti effetti collaterali»,  chiarisce. Claudio Micheletto, direttore UOC di Pneumologia Azienda Ospedaliera Integrata di Verona.

Il trattamento con mepolizumab, secondo i dati dello studio MIRRA a 24 settimane, si è dimostrato efficace con oltre la metà dei pazienti in remissione di malattia e con una riduzione del consumo di corticosteroidi orali.

La sindrome ipereosinofila è una malattia rara e sottodiagnosticata, con una prevalenza di 15 casi per milione di abitanti. I pazienti con sindrome ipereosinofila hanno una persistente e marcata presenza di eosinofili nel sangue. Quando questi si infiltrano nei tessuti, possono causare infiammazioni e danni agli organi che, nel tempo, possono risultare irreversibili e letali, se i pazienti non vengono adeguatamente trattati. Questi danni legati all’infiammazione eosinofila possono variare da sintomi aspecifici come febbre e malessere, a problemi d’organo come quelli riscontrabili a livello respiratorio e polmonare, cardiaco, cutaneo, neurologico e possono estendersi a numerosi altri distretti corporei. Oltre alle specifiche manifestazioni, la malattia è caratterizzata da frequenti riacutizzazioni che richiedono l’utilizzo di un elevato dosaggio di corticosteroidi orali spesso con l’aggiunta di immunosoppressori. Negli studi registrativi, il trattamento con mepolizumab ha consentito il controllo della malattia fino alla completa eliminazione delle riacutizzazioni in oltre il 90% dei pazienti osservati fino a 52 settimane di trattamento, oltre ad aver ridotto significativamente il peso del cortisone

«Patologie rare come la granulomatosi eosinofila con poliangioite e la sindrome ipereosinofila presentano quadri clinici complessi, difficili da inquadrare e di difficile trattamento che richiedono competenze trasversali da parte dei medici sia per effettuare la diagnosi che per instaurare un adeguato percorso terapeutico», aggiunge Francesca R. Torracca, presidente dell'Associazione Pazienti con Sindrome di Churg Strauss (APACS APS, https://apacs-egpa.org/). «Si tratta di malattie sistemiche multiorgano che, in assenza di una diagnosi precoce e di un adeguato follow-up, possono compromettere in maniera significativa la qualità della vita del paziente. Per questo una presa in carico multidisciplinare e proattiva sono essenziali per una prognosi migliore e una migliore qualità di vita», conclude Toracca.

«Una ricerca agnostica sulla eosinofilia ha permesso di trovare una soluzione comune a quattro malattie molto differenti tra loro per epidemiologia e impatto sulla vita delle persone», commenta Elisabetta Campagnoli, Specialty Medical Head GSK. «Siamo partiti dallo studio dell’asma grave e dalla ricerca di soluzioni che permettessero di controllare la patologia ed evitare le ospedalizzazioni, arrivando all’unica terapia di precisione attualmente disponibile anche per la rinosinusite cronica con poliposi nasale, la granulomatosi eosinofila con poliangioite e la sindrome ipereosinofila. Questo traguardo ci è stato riconosciuto anche da Aifa che ha attribuito a mepolizumab lo status di innovatività per la granulomatosi eosinofila con poliangioite e la sindrome ipereosinofila»