L’ultima difesa

Quando un secolo fa Alexander Fleming scoprì la penicillina non pensava che avrebbe cambiato la storia dell’uomo

Oggi, dalle operazioni chirurgiche ai trapianti, dalla chemioterapia alle nascite pretermine, quasi nulla sarebbe possibile senza gli antibiotici

Tuttavia proprio dal loro successo ha avuto origine la minaccia che oggi rischia di renderli inefficaci

L’emergere di ceppi di batteri che hanno acquisito la capacità di eludere l’attacco degli antibiotici mette a repentaglio questa conquista

Rischiamo di tornare a un mondo in cui anche infezioni che oggi curiamo senza difficoltà possono mettere a repentaglio la nostra vita

Il pericolo è tornare a combattere a mani nude contro gli agenti infettivi.
Proprio come sta accadendo con Covid-19

L’ultima difesa

A cura di Antonino Michienzi

 

Hanno collaborato

Michele Musso

Giovanna Dall'Ongaro

 

18 novembre 2020

Gli antibiotici ci hanno protetto dalle malattie infettive batteriche per oltre un secolo. Ma ora l’emergere di super-microbi minaccia questa conquista. Come nasce e come difendersi dall’antibiotico-resistenza
Con il contributo non condizionante di 

 

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È la fine del 2018. Negli ospedali della Toscana nord-occidentale, in quella fascia che da Massa arriva fino a Piombino passando per Lucca, Pisa, Livorno, i medici si imbattono in qualcosa di inusuale. Pazienti ricoverati per patologie gravi presentano infezioni causate da batteri che non rispondono al trattamento antibiotico. Tre a novembre, quattro a dicembre, due a gennaio dell’anno successivo e poi ancora nove a febbraio, dodici a marzo.

Non è una novità: imbattersi in batteri resistenti agli antibiotici è ormai diventato comune negli ospedali di tutto il mondo. Ma questi sono diversi da quelli con cui i medici toscani sono soliti confrontarsi. Si tratta di agenti infettivi che nel nostro Paese non sono quasi mai comparsi: una particolare famiglia di batteri che hanno una caratteristica che li rende capaci di eludere l’azione di moltissimi antibiotici: un enzima definito New Delhi Metallo beta-lactamase.

Le autorità rispondono con prontezza e il fenomeno resta limitato. Nonostante ciò, l’infezione causa la morte in circa un quarto delle persone che colpisce.

All’inizio del 2020 dei batteri NDM però si smette di parlare. Arriva ben altra emergenza infettiva: la pandemia da SARS-CoV2.

In realtà, almeno in quell’area della Toscana, i due fenomeni corrono paralleli. Un piccolo studio condotto a Pisa e pubblicato nei mesi scorsi sulla rivista Pathogens mostra come di 331 pazienti con Covid-19 ricoverati nell’ospedale universitario pisano tra marzo e fine maggio, 43 fossero risultati positivi a batteri NDM. Di questi, dieci hanno sviluppato un’infezione, gli altri una “semplice” colonizzazione. La presenza dei batteri NDM nel mezzo della tempesta Covid, oltre a rappresentare una sfida per l’organizzazione dell’assistenza sanitaria a cui tocca il compito di prevenire la diffusione del ceppo batterico resistente, è un problema non da poco anche per i pazienti. Basti pensare che la durata del ricovero di un paziente Covid-19 con batteri New Delhi è risultata in media doppia rispetto a quelli non infettati dal batterio (40,2 giorni contro i 15,8 dei pazienti non NDM; 41,3 contro i 32,3 se si considerano solo i pazienti in terapia intensiva).

In terapia intensiva

LA CONVIVENZA TRA COVID-19 E BATTERI RESISTENTI agli antibiotici, però, non è solo un problema toscano: riguarda ormai tutti gli ospedali, in Italia e nel mondo. E sta diventando un’ulteriore elemento di complessità soprattutto nella gestione dei pazienti in terapia intensiva. Tra l’inizio di marzo e la metà di aprile, all’ospedale Spallanzani a Roma, quasi la metà (il 49 per cento) dei pazienti ricoverati in terapia intensiva, oltre a combattere con SARS-CoV-2, ha dovuto fare i conti con un’infezione batterica sistemica, riferisce una ricerca pubblicata sul Journal of Global Antimicrobial Resistance. La gran parte dei batteri responsabili di queste infezioni erano caratterizzati da una qualche forma di resistenza agli antibiotici. Dati simili sono ormai quanto mai frequenti nella letteratura scientifica. E costituiscono un motivo di preoccupazione non soltanto per i pazienti. Ma per la salute globale: «i ricoveri ospedalieri aumentano il rischio di infezioni associate all’assistenza sanitaria e la trasmissione di organismi multiresistenti, che a loro volta portano a un aumento dell’uso di antimicrobici», avvertiva un gruppo di esperti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità sul bollettino dello scorso luglio dell’Oms. Un utilizzo che, inoltre, non sempre è appropriato: «Una revisione di studi pubblicata su pazienti ricoverati per Covid-19 ha mostrato che mentre il 72% dei pazienti ha ricevuto antibiotici solo l’8% aveva una comprovata sovra-infezione batterica o fungina», continuano.

Una fetta cospicua di pazienti con Covid-19 ricoverati in terapia intensiva rischia di sviluppare un'infezione causata da batteri resistenti. Immagine: Official U.S. Navy Page, CC BY 2.0 <https://creativecommons.org/licenses/by/2.0>, via Wikimedia Commons

Ciò si sta verificando non solo in ospedale ma anche sul territorio, dove si registra un aumento dell’uso di antibiotici per curare sintomi respiratori spesso dovuti a Covid-19.

Oltre all’uso inappropriato di antibiotici ci sono altri modi in cui la pandemia potrebbe complicare il fenomeno dell’antibiotico-resistenza. «La sofferenza dei servizi di vaccinazione può aumentare il rischio di infezioni, portando potenzialmente a un utilizzo maggiore di antibiotici», scrivono i ricercatori Oms. «Un’altra potenziale minaccia è l’ampio uso di disinfettanti per gli ambienti e l’uso personale potrebbe selezionare ceppi batterici resistenti», aggiungono. 

C’è però un altro legame tra la pandemia dovuta al virus SARS-CoV-2 e il fenomeno dell’aumento dei batteri resistenti agli antibiotici. È un legame più sottile, evocativo più che medico.

La nostra esperienze con Covid-19, infatti, è quanto di più somigliante ci sia a un mondo in cui gli antibiotici perdono di efficacia a causa dello sviluppo di meccanismi di resistenza sempre più estesa da parte dei batteri. Stiamo vedendo con i nostri occhi cosa significhi combattere contro un agente infettivo per il quale non esistono trattamenti efficaci. Ed è ciò che rischiamo se si verificasse quella che qualcuno ha definito “Antibiotic apocalypse”.

Ma come siamo arrivati qui? Com’è possibile che un’arma sensazionale come gli antibiotici sia andata perdendo via via la propria forza? E perché, nonostante gli straordinari progressi della ricerca, non riusciamo a metterne a punto di nuovi? 

L’epoca d’oro

TUTTE LE VOLTE CHE IL PEDIATRA PRESCRIVE UNO SCIROPPO ANTIBIOTICO per i nostri bambini, che il dentista ci indica di assumere una pillola nei giorni prima di un’estrazione; tutte le volte che il nostro medico di famiglia ci dà delle bustine per un fastidioso bruciore alle vie urinarie facciamo qualcosa che ci appare scontato. Un po’ come quando apriamo il rubinetto dell’acqua o quando spingiamo l’interruttore per accendere la luce a casa.

Stiamo in realtà sfruttando una delle più grandi innovazioni della civiltà umana. Un prodotto che ha letteralmente cambiato la storia dell’umanità.

La rivoluzione degli antibiotici

Appena un secolo fa, nel 1920  , la speranza di vita alla nascita in Italia era poco superiore ai 50 anni; dei 681 mila decessi registrati in quell’anno, quasi 132 mila erano direttamente causati dalle malattie infettive. I tumori diagnosticati, per fare un confronto, erano poco più di 25 mila. Ma, probabilmente, il peso delle infezioni sulla mortalità era molto più alto, dal momento che altre 127 mila morti erano attribuite a malattie dell’apparato respiratorio. Etichetta in cui rientrava, per esempio, la tubercolosi che in quegli anni mieteva migliaia di vittime.

È proprio in quegli anni che ha inizio la rivoluzione degli antibiotici. La storia le attribuisce una precisa data di nascita: il 28 settembre del 1928, quando il medico scozzese Alexander Fleming, di ritorno da una vacanza con la famiglia, osservò nel suo laboratorio disordinato un fenomeno che non aveva mai visto prima.

Fleming è un medico eclettico, lavora per un po’ come venereologo (quello che oggi definiremmo infettivologo): in questa veste è uno dei pochi dottori nel Regno Unito a somministrare l’arsfenamina, il primo farmaco chemioterapico usato contro la sifilide. Il medicinale può avere effetti disastrosi, ma in una buona fetta dei pazienti combatte l’infezione. Durante la Prima Guerra mondiale serve come medico in un ospedale militare sul fronte francese. Di ritorno a Londra è di stanza al St Mary’s Hospital. All’inizio degli anni Venti Fleming scopre il lisozima, un enzima presente in alcuni fluidi corporei e capace di uccidere i batteri. Si racconta che, colpito da un raffreddore, Fleming mise un po’ del suo muco in una capsula di Petri, uno di quei contenitori di vetro circolari con un bordo basso che vengono usati in laboratorio. Lo appoggiò sulla scrivania e non ci pensò più. Quando, dopo un paio di settimane, gli caddero gli occhi sul contenitore si accorse che era stato completamente colonizzato dai batteri, salvo in un punto: dove aveva depositato il suo muco. Scoprì così che una sostanza lì presente, che chiamerà lisozima, è in grado di inibire la crescita di quei microrganismi. Successivamente scoprirà che il lisozima si trova anche nelle lacrime, nella saliva, sulla pelle, i capelli, le unghie.

Allo stesso modo, quel 28 settembre del 1928 Fleming scoprì che una muffa (denominata all’epoca Penicillium notatum e oggi Penicillium chrysogenum) era in grado di inibire la crescita di un batterio: lo Staphylococcus aureus. All’inizio Fleming chiamò il ritrovato “succo di muffa”, ma dopo poco prenderà il nome con cui tutti lo conosciamo ancora oggi: penicillina.

«Quando mi sono svegliato subito dopo l’alba del 28 settembre 1928, di certo non avevo intenzione di rivoluzionare la medicina scoprendo il primo antibiotico al mondo . Ma suppongo che sia stato esattamente quello che ho fatto», dirà successivamente. 

La scoperta valse al medico il premio Nobel, ma all’umanità molto di più, anche se ci vollero oltre dieci anni per capire in che modo trasformare una muffa in un farmaco. I problemi da risolvere dal punto di vista industriale erano tutt’altro che semplici: come estrarre il principio attivo senza impurità? E come ricavarne una quantità tale da uccidere, non la manciata di batteri contenuta in una capsula di Petri, ma la popolazione ben più numerosa che infetta il corpo umano? Di milioni di uomini?

Alexander Fleming nel suo laboratorio al St Mary's Hospital nel 1943. Immagine: Official photographer, Public domain, via Wikimedia Commons

Gli Stati Uniti profusero un enorme sforzo per riuscirci. Furono coinvolte le più grandi aziende farmaceutiche dell’epoca. Per prima ci riuscì la Merck nel 1942. Subito dopo arrivarono anche le altre che contribuirono a perfezionare il processo che si basava (e si basa tuttora) sulla fermentazione. Gli USA poterono così organizzare lo sbarco in Normandia con milioni di dosi di penicillina pronte per i propri soldati.

“Grazie alla penicillina tornerà a casa”, recitava un manifesto che ritraeva un soldato al fronte. Un messaggio tutt’altro che esagerato, dal momento che fino ad allora il numero dei morti per infezioni dovute alle ferite o ad altre patologie era spesso più alto di quello dovuto ai proiettili e alle bombe .

Una pubblicità della penicillina apparsa su Life magazine. Immagine: Science Museum, London. Attribution 4.0 International (CC BY 4.0)

Con l’avvento della penicillina ebbe inizio l’era degli antibiotici, un periodo in cui, per la prima volta nella propria storia, l’umanità cominciò ad avere meno paura delle malattie infettive, a combatterle il più delle volte con successo, a conviverci.

«Sono alla base di tutta la medicina moderna», ebbe a sintetizzare qualche anno fa in un editoriale su Nature Reviews Drug Discovery Robert E. W. Hancock, scienziato canadese tra i più attivi nella campo della ricerca sull’antibiotico-resistenza. «Senza di loro un minimo infortunio sarebbe una minaccia, le nascite di neonati pre-termine sarebbero quasi impossibili, gli interventi chirurgici e i trapianti sarebbero irrealizzabili, le terapie citotossiche per il cancro causerebbero infezioni mortali e i reparti ospedalieri diventerebbero focolai di malattie infettive. In breve - concludeva - senza antibiotici invertiremmo i guadagni nell’aspettativa di vita conquistati con fatica nel secolo scorso».

Questo risultato è stato ottenuto grazie alla messa a punto di decine di farmaci capaci di colpire quasi tutti i batteri responsabili di malattie umane (e animali, non dimentichiamolo). Un successo reso possibile dalla scoperta casuale di Fleming, sì. Ma soprattutto dalle sempre più profonde conoscenze della biologia dei batteri. Quelle stesse conoscenze, oggi, sono fondamentali per comprendere per quale motivo le armi che abbiamo messo a punto contro gli agenti patogeni rischiano di perdere efficacia.

Una chiave per ogni serratura

I BATTERI SONO ORGANISMI UNICELLULARI. Detto in altro modo, sono cellule non molto diverse da quelle che formano il nostro corpo, ma che hanno sviluppato la capacità di vivere in autonomia. Ne esistono diverse famiglie, raggruppate spesso sulla base della forma. Pur tra molte differenze, tutti i batteri condividono almeno tre elementi costitutivi: un “guscio” esterno, un rotolo di DNA che contiene l’informazione genetica e una serie di organelli deputati ad assolvere funzioni vitali per il batterio (per esempio i ribosomi a cui compete la “costruzione” delle proteine).

È la conoscenza dettagliata di queste strutture che ha consentito di mettere a punto antibiotici sempre più efficaci. Capaci di interferire con uno o più meccanismi vitali per i batteri.

La penicillina, per esempio così come l’intera classe di antibiotici a cui appartiene (i beta-lattamici), agisce impedendo la costruzione del guscio in cui sono racchiusi i batteri, la cui componente principale sono i cosiddetti peptidoglicani. Altri antibiotici, invece, impediscono la crescita dei batteri inibendo la produzione di proteine essenziali: per farlo mettono un freno ai ribosomi. Sfruttano questo meccanismo, per esempio, gli antibiotici che appartengono alla classe dei macrolidi (a cui appartiene l’azitromicina) o le tetracicline. Altri ancora interferiscono con la sintesi del DNA o con il loro metabolismo (per esempio impedendo la sintesi dei folati) o danneggiando la membrana di rivestimento.

Tanta varietà di molecole e meccanismi d’azione ha consentito nell’ultimo mezzo secolo di disporre di armi in grado di adattarsi all’enorme complessità del mondo dei batteri.

Attenzione, però. Ciò non significa che gli antibiotici siano intercambiabili. Ciascuna famiglia agisce contro specifici meccanismi che possono essere diversi da batterio a batterio.

Per esempio, la più ampia classificazione pratica dei batteri è quella in GRAM positivi e negativi. Formalmente significa che rispondono in maniera diversa a un particolare esame di laboratorio definito colorazione di GRAM: i batteri GRAM positivi mantengono una colorazione blu o viola quando sottoposti al test, quelli negativi diventano rossi o rosa. In realtà, la ragione per cui ciò avviene risiede nella diversa struttura della parete cellulare tra queste due famiglie.

Questa stessa caratteristica è quella contro cui agiscono alcune classi di antibiotici, per esempio i beta-lattamici: per questa ragione questa classe funziona molto bene con i batteri GRAM positivi, ma è meno efficace contro quelli GRAM negativi. 

Lo stesso vale per gli altri antibiotici: sebbene esistano alcuni con uno spettro di azione più ampio e altri con un’azione più ristretta non esiste un proiettile magico capace di uccidere tutti i batteri. Ed è per questa ragione che non bisognerebbe mai aprire l’armadietto dei farmaci e prendere il primo antibiotico che capita a tiro. È necessaria molta competenza, e talvolta specifiche analisi, per scegliere l’antibiotico giusto.

Fonte: Organizzazione Mondiale della Sanità

Batteri da incubo

IL BATTERIO CHE DALLA FINE DEL 2010 HA MESSO IN APPRENSIONE gli ospedali toscani  non è troppo frequente. Ma è di quelli che può lasciare un segno in chi lo incontra.

Nell’agosto del 2016, in un ospedale della città di Reno, nel Nevada (USA), arrivò una donna sulla settantina in gravi condizioni. Negli ultimi due anni era stata più volte ricoverata in India per le complicanze di una frattura al femore, l’ultima volta un paio di mesi prima. La sua storia è di quelle talmente esemplari da essere stata raccontata sul bollettino settimanale dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC) statunitensi. Quando arriva nell’ospedale americano, la donna ha tutti i sintomi di quella che sembra essere una seria infezione: ha febbre, tachicardia, un accumulo di liquido in corrispondenza della frattura. Le analisi confermano che il batterio responsabile è Klebsiella pneumoniae. In condizioni normali esiste un’ampia gamma di antibiotici che può debellarla. Ma la Klebsiella che ha infettato la settantenne americana non ha nulla di normale: è una di quelle che possiede l’enzima della resistenza New Delhi metallo-beta-lactamase (NDM); in tal caso nella variante resistente anche alla classe di antibiotici dei carbapenemi. I test effettuati, prima in ospedale, poi dai CDC, mostrano che è della peggior specie: il batterio è resistente a ben 26 antibiotici, in pratica tutti quelli disponibili nell’armamentario terapeutico dei medici USA, tanto che gli esperti americani non esitano a chiamarlo “pan-resistente”: resistente a tutto. I medici non possono fare più nulla; la donna morirà di lì a pochi giorni per shock settico.

Eccola, in concreto l’antibiotico-resistenza, un fenomeno che già oggi è responsabile di almeno 700 mila morti all’anno nel mondo.

Ma com’è possibile che non esistesse nessuna sostanza in grado di debellare il microbo che ha ucciso la settantenne americana? E perché batteri che fino a ieri non avevano scampo davanti a una data sostanza oggi riescono a sopravviverle?

Il fascino della resistenza

IN REALTÀ LA RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI è un fenomeno nuovo. I batteri sono sulla Terra da molto prima di noi. In tutto questo tempo hanno sviluppato una straordinaria capacità di adattarsi all’ambiente selezionando strategie per sopravvivere anche a sostanze del tutto analoghe a quelle antibiotiche che oggi usiamo a scopo terapeutico. Quello che è cambiato è l’intervento umano che ha aumentato la pressione sui microrganismi accelerando dunque l’emersione di ceppi resistenti.

Oggi conosciamo molto bene le strategie con cui i batteri eludono l’attacco degli antibiotici. E sarebbero molto affascinanti se il loro effetto non fosse drammatico.

In alcuni casi i batteri possono acquisire caratteristiche (molecole, enzimi) in grado di neutralizzare l’antibiotico, per esempio “tappando” l’incastro che il farmaco usa per agganciassi al suo bersaglio o degradandolo; in altri possono sviluppare strategie che impediscono l’ingresso dell’antibiotico nella cellula o utilizzare “pompe” per rispedirlo all’esterno; in altri ancora possono anche cambiare la struttura del bersaglio dell’antibiotico privandolo di ogni capacità di sortire i sui effetti; o, ancora, possono perfino cambiare il proprio meccanismo di funzionamento per rendere superfluo il target degli antibiotici.

Questi meccanismi di adattamento, inoltre, possono comparire singolarmente o associati tra di loro, dando vita a batteri multi-resistenti o addirittura pan-resistenti che, come visto con la settantenne americana, danno origine a infezioni che poi non hanno possibilità di cura.

A rendere ancora più pericoloso il quadro c’è un altro elemento: queste caratteristiche (in alcuni casi sono chiamati “geni della resistenza”) che nel tempo sono emerse sotto la pressione evolutiva in un particolare batterio possono essere trasferite. E non solo alla progenie, ma anche a batteri completamente diversi.

In questo i microscopici organismi sono di una duttilità estrema. Possono per esempio acquisire una nuova arma della resistenza incorporando frammenti di DNA “incontrati” nell’ambiente circostante e rilasciati da altri germi (questo meccanismo viene chiamato trasformazione). Il trasferimento dell’informazione genetica può avvenire anche quando due batteri si connettono (coniugazione). Il caso più affascinante, però, è quello che vede in gioco i fagi, virus che attaccano i batteri e li usano per riprodursi. Quando ciò avviene, può però capitare che i fagi incorporino una parte dell’informazione genetica del batterio, magari proprio quella che sovrintende a un meccanismo di resistenza. In tal modo, quando il batteriofago infetta un nuovo microbo può lasciare in eredità questa sequenza e la possibilità di resistere agli antibiotici (trasduzione).

In questo modo, grazie a processi biologici sofisticatissimi frutto di milioni di anni evoluzione, la resistenza si propaga.

Armi spuntate

SECONDO I DATI DELL'Organizzazione Mondiale della Sanità oggi in pratica non esiste antibiotico che non abbia perso almeno una parte dell’efficacia nei confronti dei batteri contro cui è indirizzato. E ogni giorno che passa la squadra di microbi in grado di eludere gli attacchi dei fermaci diventa un po’ più numerosa.

«Per le comuni infezioni batteriche, comprese le infezioni del tratto urinario, la sepsi, le infezioni a trasmissione sessuale e alcune forme di diarrea, sono stati osservati alti tassi di resistenza agli antibiotici frequentemente usati per trattare queste infezioni in tutto il mondo, indicando che stiamo esaurendo gli antibiotici efficaci», dice senza mezzi termini l’Organizzazione Mondiale della Sanità. Prendiamo la ciprofloxacina, un antibiotico molto comune. Nel caso in cui venga usato per le infezioni delle vie urinarie, il tasso di resistenza è ormai elevatissimo: a seconda dei Paesi, si passa dall’8,4 al 92,9 per cento se a causare l’infezione è il batterio Escherichia Coli e dal 4,1 al 79,4 per cento se è dovuta a Klebsiella Pneumoniae

Entrambi gli agenti, appartenenti alla famiglia delle Enterobatteriacee, sono tra i più temuti batteri resistenti.

La Klebsiella pneumoniae, per esempio, è una delle principali cause di infezioni acquisite in ospedale. Da anni si sta diffondendo una variante che, grazie all’acquisizione di un particolare enzima definito carbapenemasi, è in grado di disattivare anche gli antibiotici di ultima istanza. Esistono Paesi del mondo dove ormai gli antibiotici carbapenemici non funzionano in più della metà dei pazienti trattati per infezioni da K. pneumoniae a causa della resistenza. Come avvenuto alla donna americana ricoverata a Reno e come accaduto in Toscana, questo meccanismo può convivere anche con altri meccanismi di resistenza, come il New Delhi, dando luogo a batteri pressoché invincibili. Non è un caso che l’Oms inserisca le Enterobatteriacee resistenti ai carbapenemi e quelli resistenti alle cefalosporine di terza generazione tra i batteri più critici insieme alle versione resistenti ai carbapenemi della Pseudomonas aeruginosa e dell’Acinetobacter baumannii.

Ciò non significa che siano le uniche minacce: lo Staphlylococcus aureus, causa molto comune di infezioni sia nelle strutture sanitarie sia nella comunità, sempre più spesso si presenta nella sua forma resistente alla meticillina (in sigla MRSA). I pazienti affetti da questa forma hanno il 64% di probabilità in più di morire rispetto alle persone con infezioni sensibili ai farmaci.

Anche la gonorrea, di cui in Italia si contano meno di un migliaio di casi all’anno ma che è tra le infezioni sessuali più diffuse al mondo, ha ormai acquisito numerose varianti resistenti. Tanto che in molti Paesi ormai occorrono antibiotici in genere riservati alle infezioni gravi come il ceftriaxone per debellarla.

Per non parlare della tubercolosi, che, dopo anni di progressi, sta tornando un’emergenza di salute globale proprio a causa dell’antibiotico-resistenza. L’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che nel 2018 ci siano stati circa mezzo milione di nuovi casi di tubercolosi resistente alla rifampicina, la maggioranza dei quali è resistente anche ad altri antibiotici (multi-resistenti). Questa forma di Tbc richiede cicli di trattamento più lunghi, meno efficaci e molto più costosi di quelli per la tubercolosi resistente, tanto che si stima che meno del 60% dei pazienti siano guariti definitivamente.

Così, una tessera alla volta, i batteri stanno facendo cadere gli antibiotici che abbiamo messo a punto per fermarli. Con il rischio di produrre un effetto domino disastroso. Nonostante cresca la capacità di monitoraggio del fenomeno dell’antibiotico-resistenza, il suo reale impatto su scala globale non è ancora noto. Ma si stima che i decessi dovuti a infezioni resistenti ammontino a circa 700 mila l’anno (230 mila per la sola tubercolosi). Il loro numero, però, è destinato ad aumentare: secondo la Banca mondiale, senza interventi di contrasto, i super-batteri potrebbero arrivare a fare 10 milioni di morti l’anno entro il 2050.

Un problema complesso

“ANTIBIOTICI, DIFENDI LA TUA DIFESA. USALI CON CAUTELA”. Gli italiani si sono imbattuti per molti anni in questo messaggio prendendo il bus o nello studio del medico di famiglia, aprendo i giornali e perfino al cinema. 

Era il claim di una importante campagna di comunicazione dell’Aifa, l’Agenzia italiana del farmaco, una delle prime a informare i cittadini sull’importanza di ricorrere agli antibiotici solo quando necessario e dietro prescrizione del medico, di non interrompere mai la terapia prima dei tempi indicati, di non assumere antibiotici per curare infezioni virali.

L’abuso e il cattivo uso di antibiotici è infatti una delle principali cause dell’emergere del fenomeno dell’antibiotico-resistenza. Il modo in cui succede è un processo di selezione naturale del tutto simile a quello che avviene con organismi ben più grandi. I batteri sono ovunque e vivono in un delicato equilibrio di convivenza e competizione tra loro. Alcuni sono per noi innocui, altri causano infezioni. Ciascuno di essi ha varianti che possono essere resistenti ad alcuni (o a molti, se non a tutti) antibiotici: alcune di queste varianti sono emerse di recente (spesso proprio a causa della pressione selettiva degli antibiotici), ma altre possono essere anche molto antiche. Già nel 1941, quando la penicillina non era ancora stata prodotta in maniera industriale, erano stati identificati ceppi di Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniaeNeisseria gonorrhoeae capaci di resistere al nuovo antibiotico. Lo Staphylococcus aureus resistente alla vancomicina fu identificato nel 1958, lo stesso anno in cui il farmaco era stato approvato di gran fretta dalla Food and Drug Administration perché il batterio cominciava a dare segni di resistenza alla penicillina. Due anni più tardi fu identificato quello resistente alla meticillina e anche in questo caso quasi in contemporanea all’approvazione del farmaco.

Recenti o antiche che siano, le varianti resistenti sono una piccola parte rispetto al germe principale. Di cui ci siamo preoccupati poco finché non hanno cominciato a guadagnare campo.

Tutte le volte che si assumono gli antibiotici, infatti, non si fa altro che uccidere una parte dei batteri che siamo in grado di controllare (quelli sensibili) lasciando quindi la possibilità a quelli resistenti di prendere il sopravvento. Un po’ come accade a volte in certe guerre, in cui, deposto il tiranno, ci si ritrova a cedere il territorio a bande armate incontrollabili. Non solo: gli antibiotici uccidono anche “batteri buoni”, organismi per noi non solo innocui, ma addirittura capaci di proteggere il corpo dalle infezioni.

Così, i batteri resistenti trovano campo libero: si moltiplicano; passano da un organismo all’altro; dagli animali all’uomo, dall’ospedale alle case.

Il processo è inevitabile. E in qualche modo inarrestabile. Poiché emerge anche quando l’utilizzo degli antibiotici è corretto. In grado di salvare vite. 

Nel mondo, ogni anno muoiono più di 5 milioni di bambini con meno di cinque anni. Molti di loro per malattie infettive. Da qualche parte del pianeta si è pensato a una soluzione semplice per ridurre l’impatto di questa piaga: distribuire ogni sei mesi una dose di antibiotico (in tal caso l’azitromicina) per i bambini fino ai cinque anni. La strategia ha funzionato: in soli due anni la mortalità è calata del 18 per cento. Ma, come riporta una recente ricerca pubblicata sul New England Journal of Medicine,  ha lasciato uno strascico non indifferente: un aumento di sette volte e mezzo degli indicatori di resistenza all’antibiotico. Non è chiaro quali siano le conseguenze nel lungo termine del fenomeno: se i ceppi resistenti regrediranno una volta che saranno sospese le somministrazioni di massa o se, al contrario, l’emersione dei super-batteri possa gradualmente vanificare questi programmi e in futuro mettere a rischio la salute dell’intera area. Per il momento i benefici immediati di questa strategia sembrano essere ben più ampi dei rischi, tanto che i programmi continueranno. Questa esperienza, però, fa toccare con mano la difficoltà di trovare una giusta strada per prevenire e contrastare l’antibiotico-resistenza. Di certo, la riduzione del consumo di antibiotici è la prima via da seguire.

Una riduzione che non riguarda solo l’uomo, ma anche gli animali. Si stima che in alcuni Paesi circa l’80 per cento degli antibiotici sia usato nel settore animale, in buona parte per promuovere la crescita in capi del tutto sani (pratica vietata in Europa dal 2006) o per prevenire l’insorgenza di infezioni. E il volume di antibiotici utilizzati negli allevamenti è in continuo aumento in tutto il mondo, trainato da una crescente domanda di alimenti di origine animale. Tanto che si prevede che, rispetto al 2010, nel 2030 il consumo globale di antibiotici aumenterà del 67 per cento e che un terzo di questo incremento potrebbe essere correlato all’aumento degli allevamenti intensivi e dell’acquacoltura nei Paesi in via di sviluppo.

Per questa ragione nella lotta all’antibiotico-resistenza da qualche anno si parla di “One Health”, un approccio in cui le iniziative coinvolgono più settori e in cui il contrasto all’antibiotico-resistenza è affiancato da altre tipologie di intervento; per esempio quelli finalizzati a garantire la sicurezza alimentare o al controllo delle zoonosi (le malattie che possono diffondersi tra animali e esseri umani).

Fermare il contagio

L’ABUSO DI FARMACI ANTIBATTERI E IL LORO USO INAPPROPRIATO non spiega però del tutto il fenomeno dell’antibiotico-resistenza. Tanto che sperare di vincere la guerra globale contro i super-batteri puntando esclusivamente sulla riduzione del consumo di antibiotici è illusorio.

Bastano due domande per comprenderlo: che fine fanno i batteri-resistenti dopo che hanno infettato un organismo? Dove vanno a finire gli antibiotici che assumiamo?

Sono domande che fanno capire perché da anni le organizzazioni sanitarie internazionali associano il tema dell’igiene e della bonifica delle acque reflue all’antibiotico-resistenza. Proprio perché senza interventi radicali in questo settore, specie nei Paesi a basso e medio reddito, la guerra ai batteri da incubo è persa in partenza.

L’Organizzazione Mondiale della Sanità si riferisce a questo ambito con un fortunato acronimo, WASH, che sta per Water, sanitation and hygiene (“acqua, sanificazione e igiene) e spiega che ci sono almeno tre meccanismi che lo legano profondamente all’antibiotico-resistenza.

Il primo: «La dispersione attraverso l’acqua, i fanghi e il letame di agenti patogeni che potrebbe causare malattie all’uomo, agli animali e alle piante, aumentando la necessità di trattamento con agenti antimicrobici. Ogni anno centinaia di milioni di casi di diarrea nell’uomo vengono trattati con antimicrobici. L’accesso universale a WASH potrebbe ridurlo del 60%».

Il secondo: «La trasmissione silenziosa di microrganismi resistenti a bassa patogenicità che diventano evidenti solo quando infettano popolazioni particolarmente vulnerabili o quando i loro geni vengono trasferiti a patogeni che causano l’infezione. Il 14% delle persone nel mondo è portatore nelle feci del batterio Escherichia coli produttore di enzimi beta-lattamasi (ESBL) che dà resistenza agli antibiotici ad ampio spettro come penicilline, cefalosporine, cefamicine e, in una certa misura, carbapenemi».

Il terzo: «Il rilascio di antibiotici nell’ambiente attraverso le feci o altri inquinanti   può promuovere la resistenza creando condizioni favorevoli al trasferimento o alla comparsa di nuovi geni di resistenza. Fino all’80% della dose di antibiotico somministrato può essere escreto come composto attivo o metaboliti . Allo stesso modo, nell’acqua a valle di alcuni siti di produzione di antimicrobici sono state trovate concentrazioni di antibiotici più elevate che nel sangue dei pazienti che assumevano medicinali».

Se ridurre il consumo di antibiotici è dunque il modo per prevenire l’emergere di nuovi ceppi resistenti, l’accesso a WASH, cioè la corretta gestione delle acque, la sanificazione, l’igiene, è il principale strumento per prevenire il “contagio”, cioè la loro diffusione.

Italia maglia nera

SECONDO I DATI DEL CENTRO EUROPEO PER IL CONTROLLO DELLE MALATTIE (ECDC), in Italia avviene un terzo di tutte le morti per infezioni da germi resistenti d’Europa, pari a 10 mila decessi l’anno (su un totale europeo di 33 mila). Lo scorso anno nel nostro Paese si sono registrati oltre 200 mila casi di infezioni dovute a batteri resistenti agli antibiotici su un totale europeo di circa 670 mila. Il 75 per cento degli episodi si è verificato all’interno di ospedali e strutture sanitarie.

Tutto confermato dall’ultimo rapporto sul tema dell’Istituto superiore di sanità dal quale emerge che, nonostante un trend in calo rispetto agli anni precedenti, «le percentuali di resistenza alle principali classi di antibiotici per gli 8 patogeni sotto sorveglianza si mantengono più alte rispetto alla media europea».

La lista degli otto superbug sorvegliati speciali è composta da Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter species. Per ognuno di loro in Italia si registrano tassi di resistenza molto superiori alla media europea.

Due esempi per tutti: nel nostro Paese la percentuale di Stafilococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) è del 34 per cento, quando la media europea è del 16,4 (la metà); la percentuale di batteri Klebsiella pneumoniae resistenti a carbapenemi è del 30 per cento in confronto a una media europea del 7,5 per cento. 

«In Italia, gli ultimi dati disponibili mostrano che i livelli di antibiotico-resistenza e di multi-resistenza nelle specie batteriche sotto sorveglianza sono ancora molto alti, evidenziando un importante problema di sanità pubblica. Infatti, nonostante gli sforzi per la riduzione del fenomeno, le azioni messe in campo finora in ambito nazionale (come lo sviluppo di protocolli in tema di strategie di lotta contro le infezioni correlate all’assistenza e strategie di controllo, la promozione di un uso appropriato degli antibiotici, la rilevazione della comparsa di nuovi meccanismi di resistenza, la valutazione degli effetti delle azioni intraprese per contrastare il fenomeno) sono risultate per il momento insufficienti a contrastarlo efficacemente», dicono gli esperti dell’Istituto superiore di sanità.

 

 

 

 

Un problema di appropriatezza

«UNA DELLE RAGIONI PER CUI SI STA ASSISTENDO in Italia e nel mondo a questo aumento di resistenze batteriche è l’uso non sempre appropriato degli antibiotici. Utilizzare gli antibiotici con attenzione deve essere un impegno e un dovere per tutti, dai professionisti sanitari alla popolazione generale»,  si legge nell’ultimo Rapporto Nazionale sul consumo di antibiotici in Italia

Nel 2018 il consumo di antibiotici in Italia, tra pubblico e privato, è risultato pari a 21,4 dosi giornaliere per 1.000 abitanti (in sigla DDD), con un maggior consumo al Sud, nelle Isole e al Centro rispetto al Nord. In Europa veniamo superati solo da Francia, Spagna, Grecia e Cipro. Consumiamo più del doppio di antibiotici dell’Olanda, il Paese europeo con i consumi più bassi. 

Bambini e anziani sono degli habitué delle terapie antibiotiche. Il 40,8 per cento della popolazione pediatrica (0-13 anni) e il 50 per cento degli over 75 assume almeno un antibiotico l’anno. In molti casi se ne poteva fare a meno. Dall’analisi delle prescrizioni effettuate dai medici di medicina generale salta agli occhi la necessità di una maggiore attenzione alle prescrizioni.

Non si tratta solo di eccessivo ricorso a questi farmaci: talvolta l’antibiotico scelto non è quello più indicato per quel particolare tipo di infezione.

Qualche anno fa, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha classificato gli antibiotici in tre categorie: access, watch e reserve. Gli antibiotici del gruppo “access” (penicilline ad ampio spettro e derivati nitrofuranici, come la nitrofurantoina) dovrebbero essere utilizzati come trattamento di prima scelta per molte infezioni. Il gruppo “watch” comprende, invece, antibiotici (cefalosporine di terza generazione, macrolidi e fluorochinoloni) con un maggiore rischio di indurre resistenze e di conseguenza sono raccomandati come trattamenti di seconda scelta. Il terzo gruppo “reserve” comprende antibiotici (per esempio cefalosporine di IV generazione) di ultima risorsa che andrebbero utilizzati solo nei casi più gravi, quando tutte le altre alternative hanno fallito. Quest’ultima classe di antibiotici si usa nelle infezioni provocate da batteri multi-resistenti. 

Ebbene, in Italia quasi la metà delle prescrizioni non riguarda un antibiotico di prima scelta (del gruppo “access”). Non semplicemente perché è particolarmente elevato il numero di infezioni multi-resistenti, ma per la cattiva abitudine di ricorrere subito ai trattamenti di seconda scelta. È per esempio frequente l’uso in prima linea dei fluorochinoloni (del gruppo “watch”) per il trattamento di cistiti non complicate. «Tali farmaci andrebbero impiegati solo quando il trattamento di prima linea dovesse risultare inefficace, o dovessero sussistere condizioni che non ne consentano l’impiego», specifica l’Aifa. 

Gli allevamenti animali

MA L'ECCESSIVO CONSUMO DI ANTIBIOTICI PER USO UMANO non è l’unico problema del nostro Paese. L’Italia è anche ai primi posti per la quantità di antibiotici utilizzata negli animali da reddito, come si apprende dall’ultimo rapporto dell’EMA. 

Secondo i dati del Piano Nazionale di Contrasto dell’Antimicrobico-Resistenza il 50 per cento dell’uso uso totale degli antibiotici avviene nel settore veterinario.

Bisogna ricordare che in Europa l’impiego degli antibiotici come promotori della crescita è vietato dal 2006 e quello profilattico verrà bandito dal 2022. Eppure polli, maiali e mucche vengono ancora riempiti di farmaci antibatterici.

La ragione per cui ciò avviene (in Italia come all’estero) è che negli allevamenti intensivi gli animali sono tanti e a contatto stretto tra loro. Una condizione ideale per la diffusione di infezioni che rendono necessario il ricorso agli antibiotici. Aumenta così il rischio che si sviluppino batteri resistenti che possono, tra l’altro, essere trasmessi dall’animale all’uomo (zoonosi), tramite contatto diretto o attraverso il consumo degli alimenti.

Alcuni batteri responsabili di zoonosi, come la salmonella, in Italia mostrano già la presenza di ceppi resistenti a più antibiotici (multi-resistenza che include, in alcuni casi, le cefalosporine ad ampio spettro), così come Campylobacter, che mostra tassi estremamente alti di resistenza alla ciprofloxacina. Nei Paesi, come Belgio e Olanda, in cui è stato notevolmente ridotto l’uso degli antibiotici negli allevamenti si è osservata una drastica riduzione delle infezioni farmaco-resistenti negli ospedali.

AAA nuovi antibiotici cercasi

IL 21 settembre 2016, AL QUARTIER GENERALE DELL'ONU A NEW YORK c’erano tutti i direttori delle principali agenzie internazionali: Ban Ki-moon, per l’Onu, Margaret Chan, dell’Oms, José Graziano da Silva della Fao; Monique Eloit, dell’Oie (la World Organisation for Animal Health).   L’occasione è un meeting di alto livello interamente dedicato all’antibiotico-resistenza. È la quarta volta che un tema sanitario arriva alla discussione dell’Assemblea generale dell’Onu: prima era toccato solo all’Hiv, alle malattie non trasmissibili e a ebola.

Quell’evento è forse quello che rappresenta con più forza la presa di coscienza globale sui rischi legati all’antibiotico-resistenza. Ma già da molto tempo la comunità internazionale si è mossa per contrastare il fenomeno.

L’anno precedente l’Organizzazione Mondiale della Sanità aveva lanciato il Piano globale sull’antibiotico-resistenza e la sua implementazione era stata oggetto di una risoluzione nel corso dell’Assemblea mondiale della salute.

Quel Piano rappresenta ancora oggi il quadro entro cui muoversi per perseguire uno scopo semplice quanto decisivo: «Assicurare, quanto più a lungo possibile, la continuità nell’abilità di trattare e prevenire le malattie infettive con farmaci efficaci e sicuri che siano di qualità, usati in modo responsabile e accessibili a chiunque ne abbia bisogno».

Il Piano presenta cinque punti: aumentare la consapevolezza sull’antibiotico-resistenza; conoscere meglio il fenomeno tramite la ricerca e strumenti di sorveglianza; ridurre l’incidenza delle infezioni attraverso strategie di prevenzione; ottimizzare l’uso degli antibiotici e, infine, creare le condizioni economiche per rendere possibile lo sviluppo di nuovi farmaci.

Ma il Piano dell’Oms non è che uno dei documenti che in questi anni hanno indicato gli obiettivi da raggiungere e la rotta da seguire per combattere l’emergere dell’antibiotico-resistenza. Nel 2017 la Commissione europea ha approvato il Piano d’azione europeo “One Health” contro la resistenza antimicrobica. Dopo pochi mesi è arrivato il Piano nazionale di contrasto dell’antimicrobico resistenza 2017-2020 (PNCAR) promosso dal nostro ministero della Salute, che ha posto le basi per ulteriori misure: dalla sorveglianza, alla definizione di buone pratiche, dalla formazione degli operatori all’informazione.

Non solo antibiotici
Gli antibiotici non sono l’unica arma contro l’antibiotico-resistenza. Anzi, è probabile che una risposta efficace possa passare solo attraverso una strategia che metta in campo diverse armi. Un’alleato forse inatteso in questa guerra sono i vaccini. Che possono dare un contributo in diversi modi. La prima ragione è che la vaccinazione può ridurre drasticamente l’incidenza di una data malattia infettiva che può richiedere un trattamento antibiotico. Uno studio pubblicato su The Lancet ha stimato che se ogni bambino al mondo ricevesse la vaccinazione contro lo Streptococco pneumoniae si potrebbero risparmiare oltre 11 milioni di giorni di trattamento antibiotico. La seconda ragione è che la vaccinazione può prevenire l’uso inappropriato degli antibiotici (si pensi al caso dell’influenza). C’è, poi, un’ultima ragione: la vaccinazione previene l’antibiotico-resistenza preservando il microbioma. L’uso degli antibiotici infatti distrugge i batteri buoni che popolano il nostro organismo, con effetti deleteri sulla salute generale e sul sistema immunitario. Evitare le malattie infettive prevedibili con le vaccinazioni consente di mantenere vitale questa popolazione di batteri che rappresenta anche un argine al proliferare di batteri nocivi.

 

 

 

 

Nessuna novità

LE POLITICHE GLOBALI E LOCALI DI CONTRASTO ALL'ANTIBIOTICO-RESISTENZA  stanno lentamente contribuendo a favorire l’adozione di buone pratiche e ad aumentare l’attenzione alla “tutela” degli antibiotici. E in molti Paesi si comincia a osservare un rallentamento del fenomeno.

Tuttavia, preservare i farmaci esistenti non basta: per ridurre le probabilità che pazienti affetti da gravi infezioni si ritrovino senza opzioni terapeutiche servono anche nuovi antibiotici.

Su questo fronte, purtroppo, i microrganismi resistenti corrono molto più veloci di noi.

Dal Duemila a oggi sono arrivati sul mercato poco più di venti nuove nuove molecole contro i batteri. Un numero microscopico se si considera che nel solo 2019 l’americana Food and Drug Administration ha approvato dieci nuovi medicinali contro il cancro. Quel che è peggio è che dagli anni Ottanta a oggi non è giunto sul mercato nessun antibiotico con un meccanismo d’azione completamente nuovo. Anche la pipeline degli antibiotici in fase di sviluppo clinico è piuttosto scarna: secondo l’ultimo rapporto dell’Oms sull’argomento sono appena cinquanta molecole. E quasi certamente una buona parte di esse non riuscirà a completare con successo l’intera serie di test. Altri 252 principi attivi sono in fase di studio ma non hanno ancora cominciato gli esperimenti sull’uomo.  

Poco. Troppo poco per incidere realmente nelle lotta ai batteri killer. 

Ma perché è così difficile sviluppare e rendere disponibili per i pazienti nuovi antibiotici? Perché negli ultimi anni abbiamo visto l’introduzione di farmaci rivoluzionari in molti settori della medicina ma non nel campo della lotta ai batteri?

Le ragioni sono molte. 

Di certo, ci sono difficoltà scientifiche non indifferenti. «I frutti più bassi sono stati raccolti», commentava qualche anno fa sul bollettino dell’Oms l’infettivologo Brad Spellberg. La metafora di Spellberg si riferisce al fatto che nella prima fase della ricerca sugli antibiotici, dagli anni Venti agli anni Ottanta del secolo scorso, sono stati individuati i meccanismi più immediati e i bersagli terapeutici più facili da colpire. Tuttavia, precisava, «l’idea che abbiamo esaurito il raccolto è ridicola. Ora dobbiamo scavare più a fondo, pensare in modo più approfondito e più intelligente».

Tra le sfide scientifiche che più stanno mettendo alla prova i ricercatori, per esempio, c’è la necessità di trovare una strategia per scardinare il guscio che protegge i batteri GRAM-negativi. Questa complessa struttura rende questa classe di batteri meno sensibili ai farmaci che puntano a distruggere la loro parete esterna (per esempio i beta-lattamici); inoltre rende più difficoltoso l’ingresso delle molecole terapeutiche nella cellula, impedendo loro di colpire altri meccanismi di sopravvivenza dell’agente patogeno.

Questo è solo uno dei tanti rompicapo scientifici con cui si stanno confrontando gli scienziati. Per risolverli occorre uno sforzo aggiuntivo, di tempo (purtroppo ne abbiamo poco) e di risorse. Ma proprio quest’ultimo aspetto rappresenta un ulteriore freno allo sviluppo di nuove molecole. 

Gli antibiotici hanno infatti un profilo molto particolare.

Nel febbraio del 2019, un network di enti no-profit (The Pew Charitable Trusts, Trust for America’s Health), la Infectious Diseases Society of America e un gruppo di aziende impegnate nello sviluppo di antibiotici hanno provato a spiegarlo in una lettera invita al Congresso degli Stati Uniti.

«Le opportunità di recuperare i costi di sviluppo e di ottenere un ritorno sull’investimento sono limitate dal fatto che, a differenza di molti altri tipi di farmaci, gli antibiotici sono generalmente utilizzati per una breve durata. Inoltre, i nuovi antibiotici vengono utilizzati con parsimonia per preservare la loro efficacia e rallentare lo sviluppo della resistenza. Il mercato potenziale per i trattamenti per le infezioni resistenti è anche limitato dal fatto che queste infezioni possono inizialmente essere relativamente rare, oltre che difficili da diagnosticare, a causa della disponibilità limitata di diagnostica appropriata».

Il risultato è che negli ultimi anni molte tra le grandi aziende farmaceutiche hanno interrotto il lavoro sugli antibiotici, concentrando i propri sforzi in aree terapeutiche in grado di garantire maggiori ritorni economici. Le piccole aziende, invece, che in molti settori della ricerca biomedica danno un contributo significativo in termini di innovazione, si sono viste ridurre drasticamente gli investimenti, non di rado finendo sull’orlo della bancarotta.

Il mercato, in quest’area, non sembra poter fare da solo. Ed è un problema enorme. Che senza correttivi può avere effetti disastrosi.

«L’esodo delle azienda dal mercato della Ricerca e Sviluppo degli antibiotici non rappresenta soltanto un’immediata perdita in tema di sviluppo di nuovi antibiotici - che sono urgenti - ma anche una perdita nel lungo periodo in termini di forza lavoro scientifica e di ricerca. Questa perdita di capitale umano renderà difficile riavviare programmi di scoperta e sviluppo di nuovi antibiotici efficaci e assicurare ai pazienti i trattamenti di cui hanno bisogno», proseguiva la lettera al Congresso, in cui chiedeva inoltre un rafforzamento degli incentivi a favore del mercato degli antibiotici.

Interventi di questo tipo sono già stati attivati in diversi Paesi del mondo. Per esempio nel 2012 il Governo americano ha approvato il programma GAIN (Generating Antibiotic Incentives Now), che consente alle aziende che sviluppano nuovi antibiotici di godere di vantaggi come l’estensione dell’esclusività di vendita o percorsi agevolati nei percorsi di approvazione. Di pari passo sono stati finanziati programmi di ricerca. Tuttavia, non sembrano interventi sufficienti.

Collaborazioni necessarie

QUELLA DELL'ANTIBIOTICO-RESISTENZA È PERÒ UNA SFIDA INEDITA che richiede soluzioni innovative.

Nel 2016 l’Organizzazione Mondiale della Sanità e Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi), un’organizzazione no-profit impegnata nello sviluppo di farmaci per malattie neglette, ha dato via al Global Action Plan on Antimicrobial Resistance (GARDP). Si tratta di un’alleanza di cui fanno parte soggetti istituzionali, università, aziende, società scientifiche, organizzazioni no profit. Lo scopo è quello di mettere a punto nuovi farmaci per infezioni resistenti ai trattamenti. A oggi, sostiene GARDP, sono state valutate più di cento molecole, da cui sono stati identificati sei potenziali candidati. Inoltre l’alleanza ha rilasciato il primo studio sui neonati con sepsi e sta sostenendo l’ultimo stadio di sviluppo di un nuovo farmaco per la gonorrea resistente ai farmaci.

Ma non è che una delle iniziative globali di questo tipo. Lo scorso luglio è stata lanciata un’iniziativa senza precedenti: più di venti aziende farmaceutiche hanno dato vita all’AMR Action Fund, insieme alla European Investment Bank (EIB), a Wellcome Trust e all’Oms. Il suo scopo è puntare allo sviluppo di trattamenti antibiotici innovativi investendo soprattutto in quelle piccole aziende impegnate nello sviluppo di prodotti prioritari e la cui esistenza negli ultimi anni è stata messa a rischio dal peculiare funzionamento del mercato degli antibiotici.

«Covid-19 ci ha dimostrato troppo bene le conseguenze del mancato investimento in preparedness e il drammatico impatto che ciò ha in tutti i settori», ha detto il direttore generale dell’Oms Tedros Adhanom Ghebreyesus, intervenendo al lancio del programma. 

«Mentre continuiamo a combattere la pandemia, dobbiamo contemporaneamente assicurarci di accelerare lo sforzo per arrestare la diffusione dell’antibiotico-resistenza.

L’antibiotico-resistenza - ha aggiunto Tedros - è uno tsunami che mette a rischio un secolo di progressi medici. L’attuale pipeline di nuovi antibiotici è insufficiente; gli investimenti privati si contraggono ​​e gli investimenti pubblici non sono sufficienti a compensare completamente. L’AMR Action Fund potrà essere la chiave per invertire questa traiettoria, rafforzando e accelerando la ricerca e lo sviluppo di antibiotici attraverso investimenti rivoluzionari nelle aziende biotecnologiche di tutto il mondo».

Il progetto è solo ai primi passi, tuttavia promette di rendere disponibili per i pazienti da due a quattro nuovi trattamenti entro il 2030.

Intanto, però, c’è un altro ostacolo nella tortuosa strada che porta i nuovi antibiotici ai pazienti. E si trova a un passo dalla meta, sia negli studi clinici che portano alla definitiva approvazione, sia nelle successive valutazioni finalizzate, per esempio, a definirne il prezzo di rimborso dal parte del servizio sanitario. 

Anche in questo gli antibiotici sono diversi da quasi tutti gli altri farmaci.

L’emergere del fenomeno dell’antibiotico-resistenza ha chiarito che la disponibilità di un nuovo antibiotico ha un valore non solo per il singolo paziente (come per tutti gli altri medicinali) ma per l’intera collettività, dal momento che ogni nuovo antibiotico contribuisce a combattere o rallentare il fenomeno dell’antibiotico-resistenza.

Ciò vale non soltanto per le molecole con meccanismi d’azione inediti ed efficaci contro ceppi batterici particolarmente resistenti, ma per ogni antibiotico che abbia risposto a criteri di sicurezza ed efficacia almeno pari ai competitor.

Si tratta di un principio che contrasta con i criteri di valutazione e di attribuzione del valore di innovatività validi per gli altri medicinali. E che può sembrare un cavillo tecnico. In realtà, su questo approccio si gioca una parte della sostenibilità del mercato degli antibiotici e, in prospettiva, della possibilità di avere in futuro nuovi farmaci.

 

Questa pubblicazione riflette i punti di vista e le esperienze degli autori e non necessariamente quelli della MSD Italia S.r.l.
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