Per curare l’Alzheimer c’è bisogno dell’idraulico (nel cervello)

La scoperta

Per curare l’Alzheimer c’è bisogno dell’idraulico (nel cervello)

Mettiamo che il farmaco riesca a rompere le placche amiloidi, cosa succede però ai detriti? Se non vengono eliminati dal sistema di drenaggio siamo punto e a capo. Forse per questo le molecole sperimentali continuano a fallire. La svolta è tutta in una mossa: sturare il lavandino (nel cervello)

di redazione

Detta così sembra sminuente, ma sono gli stessi autori dello studio a utilizzare la metafora idraulica: dopo decenni di ricerca sulle terapie per l’Alzheimer e tanti fallimenti si scopre che nessuno aveva mai pensato di “sturare il lavandino” e facilitare l’eliminazione dei residui nel cervello. 

Secondo i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis, infatti, il segreto per rendere efficaci le potenziali terapie finora considerate poco promettenti è fargli pulizia intorno. Perché quei farmaci sperimentali che da soli funzionano poco o niente e su cui si è praticamente smesso di scommettere, se abbinati a un trattamento di “bonifica” diventano più efficaci.

I risultati degli esperimenti sui topi, pubblicati su Nature, invitano quindi a tentare la strategia di una banale manutenzione ordinaria: pulire quel che si è sporcato. A spiegarlo sono gli stessi autori dello studio: «I vasi linfatici sono come un lavandino. L'Alzheimer e altre malattie neurodegenerative come il Parkinson e la demenza frontotemporale sono caratterizzate dall'aggregazione di proteine nel cervello. Se questi aggregati vengono spezzati ma non c’è modo di sbarazzarsi dei detriti perché il lavandino è intasato, non si è ottenuto molto.  Bisogna sbloccare il lavandino per risolvere davvero il problema».

Sembra quindi che il sistema di drenaggio del cervello, noto come sistema glifantico, responsabile della rimozione delle sostanze di scarto, giochi un ruolo chiave nelle malattie neurodegenerative tanto che ripristinarne le piene funzioni in caso di danneggiamento potrebbe servire a sbloccare l’azione di alcuni farmaci capaci di frantumare le placche amiloidi. 

La malattia di Alzheimer non arriva all’improvviso. Le placche di proteina amiloide cominciano a depositarsi nel cervello già vent’anni prima della comparsa dei primi sintomi. Per anni la ricerca si è concentrata su molecole che fossero in grado di eliminare queste placche, ma finora tutti i tentativi sono falliti e la malattia resta senza una cura. 

Vasi linfatici cerebrali in un modello animale. Immagine: Sandro Da Mesquita / Washington University St. Louis

Uno dei farmaci sperimentali più promettenti, aducanumab, ha deluso le aspettative in un recente trial clinico dopo aver fatto sperare di possedere potenzialità terapeutiche per contrastare il declino cognitivo. Ma ora lo studio su Nature viene a dirci che forse non tutto è perduto. 

L’idea di puntare sul sistema linfatico di drenaggio del cervello è venuta nel 2018 a Jonathan Kipnis, neurochirurgo della Washington University School of Medicine di St. Louis e tra gli autori principali dello studio, dopo aver osservato nei topi una associazione sospetta: quando il sistema linfatico era danneggiato le placche amilioidi si accumulavano in maggiore quantità. Da lì è nato il dubbio: e se l’inefficacia dei farmaci dipendesse da un malfunzionamento della rete di pulizia del cervello, insomma dal “lavandino otturato”? 

Era un’ipotesi difficile da dimostrare perché non è possibile diagnosticare in modo accurato i difetti nel sistema di drenaggio del cervello umano. I ricercatori hanno trovato una soluzione indiretta che consisteva nel cogliere i segnali indicativi del malfunzionamento nelle cellule microglia, gli “spazzini del cervello”. Eventuali alterazioni nell’espressione genica delle cellule avrebbero suggerito un danno al sistema linfatico. Gli esperimenti sui topi hanno confermato che si trattava di una buona idea. 

Gli scienziati hanno messo fuori uso i vasi linfatici meningei di un gruppo di topi geneticamente predisposti alla formazione di placche amiloidi mentre li hanno lasciati intatti in un altro gruppo in veste di controllo. Dopo aver confrontato l’espressione genica delle microglia nei due gruppi hanno osservato che le disfunzioni del sistema di drenaggio inducevano le microglia a promuovere il processo di neurodegenerazione. 

Lo stesso fenomeno è stato notato nel cervello di persone con Alzheimer decedute, lasciando intendere che le caratteristiche delle microglia possono davvero essere indicative di un malfunzionamento del sistema di “scarico” del cervello. 

«Il sistema linfatico  gestisce il modo in cui i detriti vengono eliminati dal cervello. Se non funziona, tutto si appiccica. Se inizia a funzionare meglio, allora tutto nel cervello funziona meglio. Penso che questo sia un ottimo esempio di come tutto è connesso, tutto ha un impatto sulla salute del cervello», ha dichiarato Carlos Cruchaga, psichiatra, tra gli autori dello studio. 

Per scoprire se il “sturare il lavandino” nel cervello serva effettivamente a potenziare l’effetto dei farmaci nel contrastare l’Alzheimer, gli scienziati hanno somministrato ai topi il farmaco sperimentale aducanumab in combinazione con il fattore di crescita C dell'endotelio vascolare, un composto che favorisce la crescita dei vasi linfatici e migliora quindi il drenaggio del cervello. Ebbene la combinazione dei due prodotti ha ottenuto una maggiore riduzione del deposito di placche amiloidi rispetto al farmaco da solo. 

«Ci sono diversi anticorpi che sembrano molto efficaci nel ridurre i depositi di amiloidi negli studi sui topi e ora negli esseri umani.  Alcuni sembrano anche in grado di rallentare il declino cognitivo nelle persone con demenza molto lieve o con lieve deterioramento cognitivo dovuto all'Alzheimer. Tuttavia, gli effetti cognitivi non sono notevoli e ci si chiede se la disfunzione del sistema linfatico meningeo possa essere correlata in parte a questi effetti alquanto limitati», commenta in conclusione David Holtzman, tra gli autori dello studio.