Comprendere il ruolo del processo di invecchiamento cellulare nella fase avanzata del cancro studiando le biopsie di metastasi epatiche di pazienti con tumore primario al colon. Era questo lo scopo della ricerca sulla senescenza cellulare condotto del team dell’Istituto di ricerca genetica e biomedica del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Irgb) di Milano in collaborazione con Humanitas.

I risultati dello studio, pubblicati su Aging Cell, hanno permesso di identificare due tipi di cellule tumorali senescenti con ruoli totalmente opposti, uno benigno e uno maligno, in termini di impatto sulla sopravvivenza dei pazienti e sul tempo di ricomparsa della recidiva dopo la rimozione chirurgica.

«Il 90% della letalità del cancro è dovuto alla formazione di metastasi – osserva Francesca Faggioli, ricercatrice del Cnr-Irgb - cellule tumorali che dalla sede primaria colonizzano altri organi. Le metastasi al fegato da tumore del colon-retto non fanno eccezione. Si sviluppano infatti nel 50% dei pazienti. La rimozione chirurgica dopo chemioterapia neo-adiuvante è il trattamento terapeutico di riferimento, ma solo il 10%-20% dei pazienti è valutato idoneo. La mancanza di efficaci approcci terapeutici risiede nella scarsa conoscenza dell’evolversi della patologia e di quello che effettivamente accade negli organi secondari».

Il gruppo di ricerca si è chiesto quale fosse il contributo di queste cellule invecchiate nelle metastasi. «Per rispondere a questa domanda – dice Faggioli - abbiamo applicato lo spatial transcriptomics, una nuova tecnologia in grado di visualizzare sull’area della metastasi l’espressione genica di tutte le cellule che la compongono. Con questo approccio, abbiamo stabilito il tipo di azioni di cui sono capaci le cellule tumorali e quelle che le circondano, incluse le cellule immunitarie e quelle di supporto strutturale. L’esperimento è stato condotto su cinque biopsie metastatiche di pazienti affetti da tumore primario al colon».

L’impatto che deriva dalla presenza di cellule senescenti dipende dal contesto patologico. Spesso, la loro presenza in stadi preneoplastici è interpretata in maniera positiva perché, non proliferando più, rappresentano una barriera fisica alla disseminazione del tumore. Tuttavia, in alcuni casi sviluppano proprietà con le quali manipolano l’ambiente circostante, promuovendo l’avanzamento e l’aggressività delle cellule tumorali.

I risultati dello studio «sono stati validati in una corte retrospettica di settanta pazienti metastatici randomizzati in due categorie a seconda del trattamento chemioterapico subito» precisa la ricercatrice. «Le cellule senescenti maligne sono sensibili alla chemioterapia – aggiunge - e contribuiscono a instaurare un ambiente immunologico permissivo per la crescita tumorale. Un maggiore accumulo di cellule senescenti benigne, invece, corrisponde a parametri di sopravvivenza positivi e a un ambiente immunitario efficiente con azione antitumorale».

In sostanza, conclude Faggioli, lo studio «stabilisce che la direzione in cui evolverà la metastasi è da attribuire al tipo di cellula metastatica senescente che prevale sulle altre. Paradossalmente il ruolo chiave in questo processo è determinato, in ogni caso, da cellule che hanno perso la capacità di dividersi e riprodursi».

I risultati dello studio aiutano a comprendere i limiti delle terapie standard basate esclusivamente sul targeting di cellule proliferanti. Inoltre, aprono la strada all’applicazione di agenti in grado di eliminare le cellule senescenti. Come e quando sono gli obiettivi della ricerca che seguirà a questi primi risultati.