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DidascaliaImmagine: VashiDonsk at the English Wikipedia, CC BY-SA 3.0 <http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/>, via Wikimedia Commons
Un’alterazione a carico del gene PAX5 è legato a una forma di leucemia linfoblastica acuta pediatrica più aggressiva e caratterizzata da una prognosi sfavorevole. È quanto emerge da una ricerca pubblicata sulla rivista scientifica Blood e coordinata da ricercatori della Fondazione Tettamanti, nell’ambito di una cooperazione internazionale a cui hanno preso parte centri clinici italiani, tedeschi e austriaci. I risultati emersi dallo studio potrebbero rendere possibile una futura strategia terapeutica.
All'origine un gene difettoso
Il gene PAX5 agisce come un regolatore fondamentale nello sviluppo dei linfociti B, cioè le cellule del sangue interessate dalla leucemia linfoblastica acuta : ne dirige la corretta maturazione e, qualora subisca un’alterazione, può contribuire alla genesi della trasformazione tumorale.
Nel corso dell'indagine, gli studiosi hanno notato che i pazienti in cui il gene appare «riarrangiato», vale a dire fuso in modo anomalo con un’altra struttura genetica, mostrano fin dal momento della diagnosi problemi clinici di rischio particolarmente marcati. Tra questi salta all'occhio, nello specifico, una presenza più elevata di globuli bianchi rispetto ai pazienti pediatrici affetti da leucemia linfoblastica acuta ma privi di questa alterazione.
Il riscontro più importante riguarda tuttavia l’evoluzione della malattia dopo l’avvio delle cure: i pazienti che eliminano in tempi brevi la malattia minima residua, vale a dire la ridotta parte di cellule leucemiche ancora rintracciabili con esami specifici nelle prime settimane di cura, hanno una prognosi eccellente, del tutto simile a quella degli altri piccoli pazienti. Al contrario, i pazienti che mantengono tracce rilevabili di malattia minima residua alla fine della prima fase di terapia – l'indagine finalizzata a ripulire il corpo dalla maggioranza delle cellule tumorali – registrano risultati peggiori rispetto ai bambini con lo stesso livello di malattia residua ma senza il riarrangiamento di PAX5.
Poiché entrambi i gruppi di pazienti sono stati sottoposti alla stessa cura intensiva prevista per i casi più a rischio, questo dato suggerisce che i trattamenti oggi disponibili non riescono ancora a compensare del tutto questo divario, spiegano i ricercatori. Il gruppo di ricerca della Fondazione Tettamanti studia le anomalie di questo gene da molti anni: sono stati loro a scoprire per primi un caso di alterazione che coinvolgeva il gene PAX5 in un bambino malato di leucemia. Da allora, il gene è stato riconosciuto tra i bersagli più colpiti in questa malattia, con un’incidenza di circa il trenta per cento dei casi.
Un possibile trattamento mirato
Nel corso della ricerca, che ha coinvolto 159 bambini e adolescenti curati in Italia, Germania e Austria, gli scienziati hanno anche trovato un possibile bersaglio per le cure. Come spiega Nicolò Peccatori, medico pediatra, dottorando presso il Centro Tettamanti e primo firmatario della pubblicazione: «Le cellule leucemiche con riarrangiamento del gene PAX5 producono in eccesso la proteina del gene FLT3, che ne alimenta la crescita. Nei modelli ricreati in laboratorio a partire dai campioni dei pazienti, abbiamo visto che queste cellule sono particolarmente sensibili al gilteritinib, un farmaco che blocca l'azione di questa proteina e che viene già usato in ospedale contro altri tipi di leucemie, da solo o insieme al desametasone, uno dei farmaci principali nella terapia della leucemia linfoblastica acuta».
Si tratta, per ora, di dati sperimentali, che aprono però la strada a nuovi studi per capire se e come questa strada potrà essere percorsa nella pratica clinica. Grazia Fazio, autrice senior dello studio e ricercatrice Project Leader presso il Centro di ricerca Tettamanti, dove coordina la linea di studio dedicata al gene PAX5 grazie al sostegno di un finanziamento della Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, aggiunge: «FLT3 è un gene già noto in altre forme di leucemia, dove la sua alterazione aiuta le cellule tumorali a crescere. Nella leucemia con riarrangiamento del gene PAX5, pur non essendo mutato, risulta fin troppo attivo e questo lo rende un potenziale bersaglio per le cure. Da tempo ci stiamo occupando delle alterazioni del gene PAX5 sotto diversi aspetti. Tra le altre cose, stiamo approfondendo in laboratorio come i farmaci che bloccano FLT3 possano in futuro essere impiegati per curare in modo più mirato ed efficace i pazienti con questo tipo di alterazione, che oggi hanno poche alternative terapeutiche specifiche».
Indicazioni immediate per i medici
«Con i risultati di questo studio abbiamo dimostrato per la prima volta, su un gruppo ampio e omogeneo, l’andamento sfavorevole di questo sottogruppo. La notizia più utile per i medici è che la prognosi negativa riguarda solo i pazienti che, dopo la prima fase di cure, non hanno ancora eliminato del tutto la malattia residua; un’informazione che aiuterà a individuare presto i bambini a cui dare una terapia più forte. Insieme al gruppo di lavoro internazionale “Ponte di Legno”, che si occupa dei tipi rari di leucemia, stiamo già lavorando per estendere questa verifica anche a pazienti curati con protocolli diversi, per confermare la prognosi vista finora e capire quali cure diano i risultati migliori», ha commentato Giovanni Cazzaniga, professore associato di genetica medica presso l'Università degli Studi di Milano-Bicocca, responsabile dell'Unità di ricerca genetica della leucemia del Centro di ricerca Tettamanti e direttore della struttura complessa di Genetica medica dell'IRCCS San Gerardo dei Tintori.
La realizzazione dello studio è stata possibile grazie al supporto della Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro e del dottorato in Medicina traslazionale (DIMET) dell’Università degli Studi di Milano-Bicocca. Le attività di ricerca della Fondazione Tettamanti e del suo centro rientrano nell'accordo fatto con la Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori per portare avanti progetti di ricerca insieme.
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