Leucemia mieloide acuta: dove hanno fallito le CAR-T potrebbero riuscire le CAR-CIK

Lo studio

Leucemia mieloide acuta: dove hanno fallito le CAR-T potrebbero riuscire le CAR-CIK

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Immagine: Fondazione Tettamanti
di redazione
Entrambe sono cellule immunitarie geneticamente per riconoscere e aggredire le cellule tumorali. Ma le CAR-CIK sono in grado di “smascherare” le cellule leucemiche, preservando quelle sane. E di farlo con grande efficacia. Positivi i primi test in laboratorio

Si chiamano CAR-CIK con quel CIK che sta per Cytokine Induced Killer. Sono un nuovo tipo di cellule geneticamente modificate per aggredire i tumori, in particolare la leucemia mieloide acuta, una patologia aggressiva che provoca ricadute nel 70% circa dei pazienti adulti e nel 30% dei bambini trattati con le terapie oggi in uso.

Le CAR-CIK sono parenti strette dell’immunoterapia con cellule CAR-T ma potrebbero risolvere alcuni dei problemi che presenta questa strategia terapeutica secondo una ricerca coordinata dalla Fondazione Tettamanti in collaborazione con l’Università di Perugia i cui risultati sono stati pubblicati di recente sulla rivista Blood Advances.

L’immunoterapia con cellule CAR-T consiste nell’infusione nei pazienti di linfociti T, dei pazienti stessi, modificati geneticamente in laboratorio affinché esprimano dei recettori artificiali (Chimeric Antigen Receptor, CAR) specifici per il tumore. Questi recettori sono in grado di riconoscere particolari bersagli (in gergo antigeni) sulle cellule tumorali e di eliminarle. Questa terapia innovativa ha mostrato finora eccellenti risultati nella leucemia acuta linfoblastica, mentre nella leucemia mieloide acuta, la forma più comune negli adulti, ha ancora molte limitazioni. Ciò accade perché nella leucemia mieloide acuta non sono ancora stati individuati antigeni specifici, necessari alle cellule CAR-T per attivarsi e uccidere le cellule bersaglio.

Gli antigeni identificati finora si trovano infatti anche su alcune cellule sane, come le cellule staminali emopoietiche, con il rischio quindi di effetti avversi, anche fatali, in caso di distruzione di queste cellule molto utili all’organismo. 

Nel nuovo studio i ricercatori della Fondazione Tettamanti hanno cercato di sviluppare linfociti modificati speciali (le CAR-CIK, appunto), in grado di “smascherare” le cellule leucemiche, preservando quelle sane.

Nei linfociti sono stati introdotti, con tecniche di ingegneria genetica, due recettori artificiali che reagiscono e si attivano in modo completo solo nei confronti delle cellule malate, caratterizzate da una presenza maggiore, rispetto a quelle sane, di due specifici antigeni (detti CD123 e CD33).

«L’approccio con cellule CAR-T ingegnerizzate ha dimostrato un elevato potenziale terapeutico in diverse malattie oncoematologiche recidivanti o refrattarie alle terapie convenzionali, migliorando la sopravvivenza dei pazienti», spiega  Andrea Biondi, direttore scientifico della Fondazione Tettamanti e dell’IRCSS San Gerardo dei Tintori. «Purtroppo, la loro applicazione nel trattamento della leucemia mieloide acuta è stata limitata dall’assenza sulla membrana delle cellule leucemiche leucemia mieloide acuta un antigene sufficientemente specifico contro cui indirizzare le ‘cellule terapeutiche’ CAR-T. I due principali antigeni bersaglio individuati finora, CD123 e CD33, sono, infatti, presenti anche sulla superficie di diversi tipi di cellule sane. Tra queste ultime sono comprese quelle indispensabili per la formazione delle cellule del sangue (cellule staminali/progenitrici ematopoietiche) e per l’integrità dei vasi sanguigni (cellule endoteliali). Colpire singolarmente tali bersagli con cellule CAR-CIK citotossiche si tradurrebbe in effetti collaterali inaccettabili per i pazienti».

Da sinistra: Sarah Tettamanti, Andrea Biondi e  Maria Caterina Rotiroti. Immagine: Fondazione Tettamanti

«Per superare questo ostacolo abbiamo pensato di costruire cellule CAR-CIK dotate di due recettori di membrana specifici, uno anti-CD123 IL3-zetakine a bassa affinità di legame e uno anti-CD33 che agisce da co-stimolatore», spiega Sarah Tettamanti, ricercatrice della Fondazione Tettamanti. «Insieme sono in grado di riconoscere contemporaneamente e in modo bilanciato i corrispondenti antigeni tumorali e di attivarsi per uccidere soltanto le cellule che li espongono entrambi sulla membrana in elevata quantità (CD123+/CD33+). Le cellule che hanno queste caratteristiche sono principalmente quelle leucemiche “mature” e le cellule staminali leucemiche resistenti alla chemioterapia», aggiunge Tettamanti. «Negli esperimenti effettuati in cellule in coltura e in animali di laboratorio con leucemia mieloide acuta è risultato che le cellule CAR-CIK dotate di anti-CD123 IL3-zetakina a bassa affinità e anti-CD33 sono in grado di riconoscere in modo selettivo le cellule leucemiche CD123+/CD33+ e di distruggerle, senza aggredire le cellule sane che esprimono invece uno o l’altro di questi stessi antigeni».

I ricercatori sottolineano che la ricerca è stata condotta in cellule in coltura e in animali di laboratorio e che sono necessari ulteriori studi per verificare  gli effetti sull’uomo. Se i risultati fossero confermati, questa nuova strategia potrebbero rappresentare un passo avanti significativo nello sviluppo di una terapia efficace e tollerabile contro la leucemia mieloide acuta nei bambini e negli adulti.