Un gruppo di ricercatori internazionali, guidati dall’Università Statale di Milano, ha individuato delle mutazioni a carico di PRDM13, un gene con un ruolo chiave nell’avvio della pubertà, responsabili dell’ipogonadismo ipogonadotropo congenito, una rara malattia genetica a volte associata ad atassia cerebellare. 

La patologia è causata dal mancato sviluppo o funzionamento dei neuroni ipotalamici che secernono l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH), l'ormone chiave nel controllo dell’avvio della pubertà. I neuroni GnRH-secernenti rappresentano una piccolissima popolazione neuronale che riceve input eccitatori e inibitori da altri neuroni ipotalamici, quali i neuroni secernenti Kisspeptina, un ormone in grado di stimolare la produzione di GnRH.

Lo studio, pubblicato sul Journal of Clinical Investigation, chiarisce i meccanismi cellulari e molecolari con cui PRDM13, un fattore di trascrizione, regola la formazione del cervelletto e dei neuroni ipotalamici che secernono il neurormone Kisspeptin. 

«In questo studio riportiamo una nuova sindrome recessiva associata ad una mutazione del gene PRDM13 in pazienti con disabilità intellettiva, atassia cerebellare e ipogonadismo ipogonadotropo. Combinando la ricerca di mutazioni di pazienti con l’analisi fenotipica di topi con deficit di PRDM13, identificato questo gene come un regolatore essenziale per lo sviluppo del cervelletto e dei neuroni che secernono kisspeptina nell’ipotalamo, fornendo una spiegazione meccanicistica per la co-occorrenza di ipogonadismo ipogonadotropo e atassia cerebellare in questa sindrome. Inoltre, a nostra conoscenza, questo studio rappresenta una novità importante in quanto prova per la prima volta che la deregolazione di PRDM13 nei neuroni Kisspeptin porta a ipogonadismo nell’uomo e come l’atassia cerebellare, storicamente associata a neurodegenerazione, possa anche essere causata da difetti del neurosviluppo del cervelletto», dichiara spiega Anna Cariboni dell’Università Statale di Milano. 

Gli scienziati hanno dimostrato che in assenza di PRDM13 i neuroni che producono kisspeptina non si formano, causando nei topi un ritardo nello sviluppo puberale. 

«La comprensione dei meccanismi attraverso cui si avvia la pubertà, un periodo della nostra vita molto critico, sono a tutt’oggi ancora largamente sconosciuti e la nostra scoperta rappresenta un tassello importante per la comprensione di alcuni di questi meccanismi, oltre che ad aggiungere informazioni importanti per una migliore diagnosi di malattie genetiche della riproduzione», conclude Cariboni.