Un possibile nuovo alleato dell’immunoterapia arriva dall’intestino. Un ampio studio italiano, pubblicato su Nature Medicine, suggerisce che il trapianto di microbiota fecale proveniente da donatori che hanno già risposto in modo ottimale al trattamento può migliorare la risposta clinica nei pazienti con carcinoma renale metastatico che ricevono l’immunoterapia. La ricerca, coordinata dall’Università Cattolica del Sacro Cuore e dalla Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, rafforza l’ipotesi che il microbiota intestinale giochi un ruolo chiave nel modulare l’efficacia delle terapie oncologiche.

Negli ultimi 10-15 anni l’immunoterapia ha profondamente cambiato lo scenario terapeutico di molte neoplasie solide, compreso il tumore del rene. «L’immunoterapia è da tempo lo standard di trattamento per i tumori del rene, insieme a farmaci a bersaglio anti-angiogenetico», ricorda Giampaolo Tortora, Ordinario di Oncologia Medica dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e direttore del Comprehensive Cancer Center della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. «Purtroppo alcuni pazienti non rispondono da subito al trattamento, mentre altri in modo modesto. Ricercatori di tutto il mondo stanno dunque cercando di capire come potenziare la risposta a questi farmaci. È noto che il microbiota giochi un ruolo fondamentale sia nello sviluppo di alcuni tumori, che nella risposta all’immunoterapia. E nei tumori del rene, diversi fattori concorrono a ridurre l’effetto dell’immunoterapia e a creare meccanismi di resistenza, che tendono ad attenuarne gli effetti. Tra questi l’angiogenesi molto spiccata e la produzione di alcuni fattori infiammatori (per esempio l’interleuchina 6), caratteristiche appunto dei tumori del rene».

Partendo da queste evidenze, il trial TACITO – uno studio multicentrico randomizzato di fase 2a – ha valutato per la prima volta se il trapianto di microbiota fecale potesse potenziare la risposta all’immunoterapia nel carcinoma renale metastatico. I pazienti arruolati erano trattati con la combinazione pembrolizumab e axitinib, attuale standard terapeutico di prima linea. L’elemento innovativo dello studio è stato l’utilizzo di microbiota proveniente da donatori che avevano ottenuto una risposta completa all’immunoterapia.

«L’ipotesi di lavoro era che trapiantare un microbiota intestinale ‘adeguato’ fosse in grado di migliorare la risposta all’immunoterapia», spiega Gianluca Ianiro, principal investigator coordinatore dello studio, ricercatore in Malattie dell’Apparato Digerente dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e dirigente medico presso il CEMAD della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. «Il TACITO è stato appunto il primo trial randomizzato al mondo che ha confrontato la risposta all’immunoterapia, a seguito di trapianto di microbiota da donatori che avevano risposto molto bene all’immunoterapia, versus placebo».

Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, ha coinvolto 45 pazienti con tumore del rene avanzato, alla prima esposizione all’immunoterapia. «Lo studio, randomizzato, in doppio cieco e controllato contro placebo, ha coinvolto 45 pazienti con tumore del rene avanzato, trattati per la prima volta con l’immunoterapia. I partecipanti sono stati assegnati a ricevere il trapianto di microbiota fecale da donatori oppure placebo, con l’obiettivo primario di valutare la percentuale di pazienti liberi da progressione di malattia a 12 mesi», spiega Serena Porcari, prima autrice del paper e dirigente medico presso il CEMAD della Fondazione Policlinico Gemelli.

A un anno di follow-up, il 70% dei pazienti trattati con trapianto di microbiota fecale non mostrava progressione di malattia, rispetto al 41% del gruppo placebo. Ancora più marcati i benefici osservati sugli endpoint secondari.

«In particolare la sopravvivenza libera da progressione di malattia mediana è risultata nettamente maggiore nel gruppo che aveva ricevuto trapianto di microbiota fecale: 24 mesi contro 9 mesi del gruppo di controllo, con una riduzione del rischio di progressione del 50%», afferma Roberto Iacovelli, co-PI dello studio, Professore Associato di Oncologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore e dirigente dell’Oncologia Medica della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. «Anche il tasso di risposta obiettiva ha mostrato un miglioramento significativo: 52% nei pazienti trattati con trapianto, contro 32% dei controlli».

Ulteriori analisi suggeriscono che il beneficio del trapianto di microbiota possa essere particolarmente rilevante in specifici sottogruppi di pazienti. «Tra i risultati interessanti che abbiamo osservato è che il trapianto associato all’immunoterapia dà risultati migliori nei pazienti a prognosi intermedia o sfavorevole», aggiunge Chiara Ciccarese, co-prima autrice dello studio, Ricercatrice in Oncologia presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore e dirigente dell’Oncologia Medica della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS.

Parallelamente agli esiti clinici, lo studio ha approfondito le modificazioni del microbioma intestinale. L’analisi, condotta dal gruppo di Nicola Segata, Ordinario di Genetica presso l’Università di Trento, ha evidenziato un buon attecchimento dei ceppi batterici trasferiti e un aumento della diversità microbica, considerata un indicatore di equilibrio dell’ecosistema intestinale. In particolare, i benefici clinici sembrano essere associati più alla presenza o all’eliminazione di specifici ceppi batterici potenzialmente dannosi che al grado complessivo di colonizzazione.

Sul fronte della sicurezza, i ricercatori sottolineano la solidità del protocollo adottato. «Sul fronte della sicurezza la procedura di preparazione del materiale per il trapianto di microbiota fecale è stata eseguita secondo rigorosi standard di qualità e biosicurezza», rassicura il professor Maurizio Sanguinetti, Ordinario di Microbiologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore e responsabile del laboratorio della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS, che ha curato la preparazione del materiale da trapiantare, gestita dai dottori Luca Masucci e Gianluca Quaranta. «I campioni fecali dei donatori sono stati sottoposti a un accurato processo di selezione clinica e microbiologica, comprensivo di uno screening esteso per patogeni batterici, virali e parassitari. La lavorazione è avvenuta in ambienti controllati, seguendo procedure standardizzate di manipolazione, conservazione e tracciabilità, al fine di minimizzare qualsiasi rischio infettivo per i pazienti riceventi».

Nel complesso, i risultati rafforzano il ruolo del microbiota come modulatore della risposta ai trattamenti oncologici. «Questi risultati forniscono prove ulteriori del ruolo del microbiota intestinale come modulatore della risposta all’immunoterapia e suggeriscono che il trapianto di microbiota fecale da donatori selezionati possa diventare un’importante strategia complementare, da associare alle terapie per il carcinoma renale metastatico, ai fini di migliorarne gli esiti», conclude Ianiro. «La nostra ipotesi è che il trapianto di microbiota fecale abbia dato uno stimolo immunologico che ha portato alcuni pazienti a rispondere meglio all’immunoterapia».

La comunità scientifica guarda ora ai prossimi passi. «Saranno naturalmente necessari ulteriori studi, su casistiche più ampie per confermare la validità di questo approccio e per comprendere i meccanismi biologici alla base del potenziamento della risposta all’immunoterapia nelle patologie oncologiche», riflette Giovanni Cammarota, Ordinario di Gastroenterologia all’Università Cattolica del Sacro Cuore e Direttore UOC di Gastroenterologia, della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS. 

In prospettiva, il microbiota potrebbe assumere un ruolo sempre più centrale anche come strumento predittivo. «In futuro il microbiota del paziente potrà essere studiato come biomarcatore predittivo di risposta all’immunoterapia oncologica», conclude Antonio Gasbarrini, Direttore Scientifico della Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli IRCCS e Ordinario di Medicina Interna all’Università Cattolica del Sacro Cuore. «Una miglior conoscenza del microbiota ‘adeguato’ potrà consentirci di modulare la sua composizione in ottica di risposta all’immunoterapia e non necessariamente attraverso il FMT. Sono allo studio nuove tecniche di somministrazione (es. capsule liofilizzate, antesignane dei cocktail batterici, cioè dei consorzi microbici o live biotherapeutic products)».