Mieloma multiplo: la perdita di un gene lo nasconde al sistema immunitario

Lo studio

Mieloma multiplo: la perdita di un gene lo nasconde al sistema immunitario

di redazione

La resistenza del mieloma multiplo alla chemioterapia dipende anche dalla “scomparsa” di uno specifico gene nelle cellule tumorali che diventano così “invisibili” al sistema immunitario. 
A scoprirlo è uno studio condotto dall’Irccs Candiolo, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Blood.

Il mieloma multiplo è il secondo tumore del sangue in Italia e colpisce ogni anno circa 2.700 donne e 3.000 uomini. È provocato da un’eccessiva riproduzione delle plasmacellule nel midollo osseo.

La maggior parte delle persone con mieloma ha una recidiva di malattia dopo il primo trattamento e, con il progredire della malattia, il susseguirsi delle recidive e dei trattamenti, il mieloma diventa sempre più difficile da trattare. «L’attuale paradigma terapeutico per il mieloma multiplo – spiega Annamaria Gullà, responsabile del Laboratorio di Ematologia traslazionale e immunologia dell'Istituto - comprende una terapia di combinazione che può includere agenti immunomodulatori, inibitori del proteasoma, corticosteroidi e anticorpi monoclonali anti-CD38. Tuttavia – aggiunge - numerosi pazienti recidivano o diventano refrattari a queste classi terapeutiche. Per questo i nostri sforzi sono concentrati sulla ricerca di nuove armi più efficaci per prolungare la risposta a lungo termine e migliorare la qualità di vita dei pazienti».

Il farmaco bortezomib contrasta il mieloma multiplo sia direttamente, colpendo le cellule tumorali, sia indirettamente, attivando il sistema immunitario e provocando la cosiddetta morte cellulare immunogenica. Nel lungo termine, però, il farmaco può perdere efficacia, precisa Gullà, per l’insorgenza di forme nuove di resistenza alla terapia, in cui il farmaco non è più in grado di stimolare il sistema immunitario a riconoscere il tumore: «A causa della perdita di un gene noto come GABARAP, infatti, il mieloma multiplo diventa “invisibile” al riconoscimento da parte del sistema immunitario».

Partendo da una serie di analisi in modelli preclinici, i ricercatori del Gandiolo, hanno dimostrato che le cellule tumorali morenti colpite direttamente da bortezomib esprimono sulla loro superficie una proteina nota come calreticulina che rende il tumore visibile al sistema immunitario che può così attaccarlo. La perdita del gene GABARAP compromette dunque l’esposizione della calreticulina, riducendo in questo modo l’azione del sistema immunitario contro il cancro. 

I ricercatori del Candiolo hanno inoltre dimostrato che la rapamicina, un farmaco inizialmente usato nei casi di trapianto d’organo, può ripristinare l’effetto immunogenico del bortezomib. «Riteniamo che l'uso combinato di bortezomib e rapamicina potrebbe migliorare gli esiti dei pazienti con mieloma multiplo, in caso di perdita di GABARAP» conferma Gullà.

Questo tumore del sangue, sottolinea infine Salvatore Nieddu, direttore generale del Candiolo, «sembra essere in grado di difendersi dai farmaci attualmente in uso tramite diversi meccanismi di resistenza. È quindi necessario sviluppare un armamentario sempre più ricco di farmaci che, combinati assieme, possano ridurre o evitare che il tumore sviluppi la capacità di resistere ai trattamenti».