L’obiettivo è sempre lo stesso: correggere i difetti genetici responsabili di determinate malattie.  Ma la nuova tecnica di editing genomico, chiamata base editing, è meno invasiva del tradizionale metodo di “taglia e incolla” proposto da Crispr-Cas9. Si chiama “base editing” e consiste nel modificare il Dna nucleotide per nucleotide, senza tagliare la doppia elica. Per la prima volta questa strategia puntiforme di “correzione di bozze” è stata utilizzata in una sperimentazione sugli esseri umani come strumento per abbassare il colesterolo in persone con ipercolesterolemia familiare eterozigote, una patologia che provoca alti livelli di colesterolo LDL sin dalla nascita. 

Il base editing utilizza la stessa strumentazione della tecnica di editing più nota,  CRISPR-Cas9, per apportare modifiche puntuali a un gene senza rompere i due filamenti del DNA. Per essere più precisi: il “correttore” modifica la base azotata (la lettera del Dna) di un singolo nucleotide trasformandola in un’altra. In questo caso il gene bersaglio del trattamento, chiamato VERVE-101, è  PCSK9 che codifica la proteina omonima, prodotta principalmente nel fegato, che controlla i livelli di colesterolo LDL nel sangue. VERVE-101 spegne definitivamente il gene PCSK9 abbassando così il livello di colesterolo nel sangue. 

La nuova terapia è costituita da due molecole di RNA inserite in una nanoparticella lipidica, una molecola di mRNA che modifica le basi di adenina nel DNA e una molecola di “RNA guida” che riconosce PCSK9 e indica il bersaglio su cui deve essere effettuata la modifica. 

Una volta iniettate, le nanoparticelle vengono assorbite dalle cellule del fegato e si fanno strada verso i nuclei.  Qui avviene la modifica di una sola lettera alla sequenza del gene PCSK9, una base di adenosina viene sotituita da una base di guanina, un intervento mirato che permette di spegnere il gene e che impedisce alle cellule del fegato di produrre proteine PCSK9. 

La nuova tecnica di editing genetico è stata testata su 10 persone con ipercolesterolemia familiare eterozigote che soffrivano anche di grave malattia coronarica avanzata e assumevano dosi massime di compresse ipolipemizzanti come le statine. I risultati sono promettenti: una singola iniezione di VERVE-101 ha ridotto la quantità di LDL nel sangue fino al 55 per cento nei partecipanti allo studio. Un calo di questa portata è notevole rispetto ai trattamenti convenzionali. «Non lo vediamo con le statine: non osserviamo mai una differenza così grande», ha commentato afferma Ritu Thamman, cardiologo dell'Università. di Pittsburgh in Pennsylvania a capo dello studio. 

La riduzione del 55 per cento del colesterolo è persistita per 6 mesi nei partecipanti che hanno ricevuto la dose più elevata di VERVE-101.

«Si tratta di una grande pietra miliare scientifica perché è la prima volta che si è riusciti a dimostrare che il base editing, utilizzando la tecnologia CRISPR negli esseri umani, ha avuto un effetto clinico. Dal punto di vista clinico, questo approccio potrebbe aprire la strada a un nuovo modo di trattare la malattia coronarica con un trattamento unico piuttosto che l’assunzione di pillole quotidiane», afferma Ritu Thamman, cardiologo dell'Università. di Pittsburgh in Pennsylvania a capo dello studio. 

La nuova tecnica però solleva dubbi sulla sua sicurezza. Nel corso del trial clinico si sono verificati due eventi gravi: un  partecipante è morto di infarto cinque settimane dopo aver ricevuto VERVE-101, un altro ha avuto un infarto il giorno successivo all’iniezione. Il comitato di controllo ha stabilito che i due eventi non sono necessariamente collegati all’uso del medicinale. Ma la preoccupazione resta. 

«Da un punto di vista scientifico, c’è ancora molto da fare per affrontare alcuni degli aspetti chiave di questa tecnologia. Il rilascio tramite nanoparticelle è ancora nelle fasi iniziali in termini di tollerabilità», ha commentato a Nature Luigi Naldini, terapista genetico presso l’Università Vita-Salute San Raffaele di Milano, Italia.

Verve Therapeutics, l’azienda biofarmaceutica che produce il trattamento, ha riportato i i risultati provvisori dello studio al meeting dell'American Heart Association di Filadelfia lo scorso 12 novembre. La sperimentazione, per ora condotta nel Regno Unito e in Nuova Zelanda, proseguirà l’anno prossimo negli Stati Uniti, dopo aver ricevuto l'approvazione da parte della Food and Drug Administration.