Quel legame con le malattie neurodegenerative che svela un punto debole del mieloma multiplo

Lo studio

Quel legame con le malattie neurodegenerative che svela un punto debole del mieloma multiplo

Livelli eccessivi della proteina Beta-2 microglobulina ingolfano le cellule producendo aggregati proteici simili a quelli delle malattie neurodegenerative. Da questo danno deriva l’infiammazione che il tumore sfrutta per sopravvivere

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Immagine: Hofbauer D et al. β2-microglobulin triggers NLRP3 inflammasome activation in tumor-associated macrophages to promote multiple myeloma progression. Immunity. 20 July 202 (https://www.cell.com/immunity/pdf/S1074-7613(21)00264-8.pdf)
di redazione

Era là sotto gli occhi di medici e ricercatori, ma finora nessuno ci aveva fatto caso. Una proteina presente sulle cellule, la Beta-2 microglobulina (B2m), utilizzata da quasi 40 anni come marker tumorale potrebbe essere la chiave per colpire il mieloma multiplo.

È quanto ha scoperto un gruppo di ricercatori dell’Università Statale di Milano e dell’ospedale universitario di Erlangen, in Germania, in uno studio pubblicato sulla rivista Immunity.

Il mieloma multiplo è causato dalla proliferazione delle cellule B nel midollo osseo ed è prevalente nelle persone di età superiore ai 60 anni. Provoca sintomi estremamente gravi come degenerazione delle ossa, anemia, infezioni croniche e problemi renali. Sebbene siano disponibili diverse chemioterapie efficaci, circa un terzo dei pazienti non risponde ai trattamenti disponibili e anche nei pazienti che rispondono il mieloma multiplo va in remissione, cioè il tumore non è guarito ma è latente e può riprendere crescere. 

Da anni la ricerca ha compreso che un ruolo fondamentale nella progressione del tumore è svolto da alcune cellule del sistema immunitario:  i macrofagi. Queste cellule, in condizioni normali, riconoscono le cellule tumorali, le eliminano e le rimuovono. Ma in alcuni casi possono assumere comportamenti anomali e sostenere un livello anomalo di infiammazione che facilita la sopravvivenza e la crescita del tumore (si parla in tal caso di macrofagi associati al tumore o TAM).

«I macrofagi sono cellule essenziali per difendere il nostro organismo dalle malattie», dice Heiko Bruns dell’Erlangen University Hospital. «Molte di esse sono gravi proprio perché riescono a sfuggire all'azione dei macrofagi. Abbiamo visto che il mieloma multiplo utilizza una strategia più raffinata: sfrutta l’attività dei macrofagi a proprio vantaggio. La comprensione di come il mieloma multiplo riesca a raggiungere  questo obiettivo è estremamente rilevante».

Ed è quello che hanno cercato di fare i ricercatori italiani e tedeschi in questo studio, svelando uno dei meccanismi che è alla base del comportamento anomalo dei macrofagi. È proprio quel marcatore B2m impiegato da anni per comprendere la gravità del tumore: a differenza di quanto si è creduto finora, infatti, l’aumentata concentrazione di B2m nel sangue non è un effetto del tumore, al contrario è proprio l’abbondanza di B2m a essere cruciale per il cancro poiché la proteina supporta e promuove il meccanismo proinfiammatorio.

La Beta-2 microglobulina, infatti, è interiorizzata nei macrofagi associati al tumore e si accumula in un compartimento cellulare chiamato lisosoma dove B2m dovrebbe essere digerita e degradata. Ciò tuttavia non avviene: B2m invece di essere distrutta, forma aggregati proteici chiamati fibrille amiloidi che danneggiano i lisosomi. Da questo danno deriva una cascata di segnali molecolari che producono segnali pro-infiammatori. Questi, a loro volta, facilitano la sopravvivenza e la crescita del tumore. 

Questo processo, definito amiloidosi, è noto da tempo, ma finora era associato a tipi completamente diversi di malattie come quelle neurodegenerative. «Questo lavoro potrebbe aver scoperto la punta dell’iceberg», dicono gli autori dello studio. «Abbiamo dimostrato che è coinvolto nella progressione del tumore ma possiamo renderci conto che l'amiloidosi è coinvolta anche in altre malattie infiammatorie».

«Abbiamo capito che l’aggregazione amiloide di B2m supporta il tumore e questa nuova conoscenza è estremamente rilevante per la terapia: l'aggregazione amiloide B2m può essere utilizzata come nuovo bersaglio farmacologico anti-mieloma multiplo», afferma Stefano Ricagno dell’Università Statale di Milano. «L’amiloidosi è un processo che studiamo da molti anni e abbiamo in mente la progettazione di “trappole molecolari” che possano bloccare l’aggregazione di B2m riducendo così l’infiammazione».