Il farmaco giusto per il paziente giusto. Il motto della medicina personalizzata è stato applicato alla lettera nel caso di Mila Makovec, una bambina di 8 anni affetta da una rarissima malattia genetica, il morbo di Batten, caratterizzata da un danno progressivo alle cellule del cervello che porta a cecità, deficit cognitivo e motorio. Il team del Boston Children’s Hospital guidato dal neurologo Timothy Yu esattamente un anno fa aveva sottoposto la piccola paziente ad una terapia messa a punto solo ed esclusivamente per lei che aveva come bersaglio la specifica mutazione genetica all’origine della patologia nel suo specifico caso. Il farmaco di Mila, che aveva ottenuto l’approvazione dell’Fda, battezzato “milasen” è un caso unico nella storia delle sperimentazioni farmaceutiche. 

Ora sul New England Journal of Medicine vengono ripercorse le tappe di questa anomala procedura che forse potrebbe servire da modello per lo sviluppo di altri trattamenti iper-personalizzati, non senza qualche preoccupazione da parte dell’Fda. 

Un farmaco in tempi di record

La malattia che stava consumando il cervello di Mila provocandole anche 30 attacchi epilettici al giorno, difficoltà di movimento, disturbi della vista, incapacità di deglutire è originata da un difetto del gene CLN7. 

Con i finanziamenti della Mila’s Miracle Foundation, messa in piedi dai genitori di Mila, del Boston Children Hospital e un contributo dello stesso Yu, i ricercatori hanno sintetizzato un filamento di Rna che si è dimostrato capace di mascherare la mutazione genetica nei test condotti sulle cellule della pelle della paziente fatte crescere in coltura. 

Il milasen, un farmaco biologico della categoria degli oligonucleotidi antisenso, è stato approvato dall’Fda in tempi da record (saltando tutte le tappe canoniche dei trial clinici) ed è stato reso disponibile all’unica paziente che ne avrebbe usufruito nel gennaio del 2018. Con il via libera dell’ente regolatorio statunitense i ricercatori hanno iniziato la terapia. Le condizioni di Mila sono migliorate immediatamente: il numero e la durata delle convulsioni si sono ridotti notevolemente e i punteggi dei test neurologici sono stati più alti. Gli aspetti più disabilitanti della malattia però, come la cecità e i deficit cognitivi, non hanno registrato cambiamenti. 

Ogni vita conta

«La malattia della piccola Mila è estremamente rara ma negli anni è stata molto studiata in ambito di progetti di ricerca di base, anche in Italia presso l’Istituto Telethon di Genetica e Medicina (Tigem) di Pozzuoli», dice Francesca Pasinelli, direttore Generale di Fondazione Telethon. «La tecnologia che è stata applicata in questo caso è molto nota: si tratta degli oligonucleotidi antisenso, utilizzati anche come terapia per l’atrofia muscolare spinale (SMA). Inoltre, il fatto che la ricerca sia stata sviluppata grazie a un investimento derivato dalla madre della bambina, attraverso anche il coinvolgimento di una rete di donatori che si sono mobilitati, è un caso abbastanza tipico», continua Pasinelli. «Fondazione Telethon vive proprio partendo da un principio di questo tipo. Quanto avvenuto per curare la piccola Mila dimostra che, quando si conosce bene il meccanismo di una malattia, la disponibilità del denaro può consentire di mettere a punto le terapie utili. Le charity che si occupano di malattie rare lavorano sul principio che ogni singola vita conti; dunque laddove non si faccia utilizzo di fondi pubblici per numeri bassi, fondi privati legati a donazioni di singoli individui possono anche essere destinati ad una ricerca per qualcosa di molto raro».

E adesso?

Il caso di Mila potrebbe costituire un precedente. Finanze permettendo, pazienti senza alcuna speranza di cura con malattie causate da mutazioni specifiche potrebbero farsi costruire un oligonucletide su misura. Secondo Yu i pazienti che potrebbero beneficiare della procedura non sono pochissimi. Vi rientrerebbe il 10 per cento di tutti i casi di malattie ereditarie del sistema nervoso centrale. 

Il team dell’ospedale pediatrico di Boston però avverte che questa strada, dati i possibili effetti collaterali di farmaci non sottoposti al percorso sperimentale standard,  deve essere intrapresa come ultima spiaggia, per pazienti con gravissime malattie neurologiche per cui non esiste alcuna cura. 

Nell’editoriale che accompagna l’articolo, Janet Woodcock e Peter Marks, rispettivamente a capo del Center for Drug Evaluation and Research (CDER) e del  Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) dell'FDA, rincarano la dose sulle cautele affermando che studi clinici come questo, chiamati “n of one” (con un solo paziente) sollevano perplessità di carattere scientifico ed etico. 

L’ente regolatorio dovrà mettere a punto un nuovo protocollo per la registrazione di questi nuovi farmaci “one to one”. Bisognerà chiarire che tipo di prove sono necessarie prima di esporre un essere umano alla nuova terapia e quale sia la minima garanzia di sicurezza necessaria.  Quanto devono essere convincenti i dati? Come deve essere stabilita la dose e la modalità di somministrazione? Fin qui rientriamo nel campo della scienza. 

Dilemmi etici

Poi c’è la questione etica. Come evitare che pazienti e famigliari vadano in rovina per commissionare un farmaco ad personam dall’efficacia indimostrata? 

E come imporre l’interruzione della terapia quando i medici non osservano alcun miglioramento, mentre i parenti sostengono il contrario? Resta ancora aperta un’altra questione: cosa fare nel caso in cui un farmaco approvato per una sola persona con il minimo dei requisiti di sicurezza si riveli utile per altri pazienti? Bisogna cambiare a quel punto i criteri di approvazione imponendo al farmaco di percorrere l’intero iter sperimentale? È chiaro che il nuovo caso dei farmaci che portano il nome e il cognome dei pazienti deve essere regolamentato al più presto, ribadisce Woodcock. Ma intanto resta il traguardo straordinario di aver offerto una chance in più a Mila.