Un innovativo dispositivo “lung-on-chip” permette di osservare le primissime fasi dell’infezione da tubercolosi e apre nuove prospettive per lo studio della progressione della malattie infettive e per la messa a punto di interventi terapeutici su misura. Il dispositivo è stato messo a punto da ricercatori del Francis Crick Institute di Londra e illustrato sulla rivista Science Advances.

La tubercolosi è una malattia a progressione estremamente lenta: nell’uomo possono trascorrere mesi prima che compaiano i sintomi dopo l’infezione da Mycobacterium tuberculosis. Per Max Gutierrez, che guida l’Host-Pathogen Interactions in Tuberculosis Laboratory e ha coordinato lo studio, questa caratteristica rende sempre più urgente comprendere cosa accade nelle fasi iniziali dell’infezione, quando il batterio entra per la prima volta in contatto con le difese dell’organismo all’interno degli alveoli polmonari.

«Gli alveoli polmonari rappresentano una prima barriera fondamentale contro le infezioni nell’uomo, ma tradizionalmente li abbiamo studiati in animali come i topi», spiega Gutierrez. «Questi studi sono essenziali per la nostra comprensione, ma esistono differenze tra animali e esseri umani nella composizione delle cellule immunitarie e nella progressione della malattia, che hanno acceso l’interesse verso tecnologie alternative».

Oltre i modelli animali

Una di queste tecnologie alternative è l’“organ-on-a-chip”, un sistema che riproduce su un chip di plastica il funzionamento di un organo umano attraverso minuscoli canali e compartimenti. Questi modelli miniaturizzati sono stati recentemente indicati come un approccio promettente per la progressiva eliminazione della sperimentazione animale.

Sistemi “lung-on-chip” esistono già, ma presentano importanti limiti. «Finora i dispositivi lung-on-chip sono stati realizzati utilizzando una combinazione di cellule derivate da pazienti e cellule disponibili in commercio», osserva Gutierrez. «Questo significa che non possono ricreare pienamente la funzione polmonare o la progressione della malattia di un singolo individuo, perché ogni tipo cellulare è geneticamente diverso».

Una simulazione fedele dell’alveolo

Per superare queste limitazioni, Gutierrez e Jakson Luk hanno sviluppato un nuovo modello di polmone su chip composto esclusivamente da cellule geneticamente identiche, derivate da una singola cellula staminale umana. Utilizzando un protocollo messo a punto dal team, le cellule alveolari vengono fatte crescere su una membrana sottilissima all’interno di un dispositivo prodotto dall’azienda biotecnologica AlveoliX, così da ricreare la barriera dell’alveolo.

«Abbiamo utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte umane, che possono virtualmente differenziarsi in qualsiasi cellula del corpo, per produrre cellule epiteliali alveolari di tipo I e II», spiega Luk. «Queste vengono coltivate sulla parte superiore della membrana. A partire dalle stesse cellule staminali, abbiamo inoltre prodotto cellule endoteliali vascolari, che crescono sul lato inferiore della membrana». In questo modo, i due strati cellulari si sviluppano autonomamente, ricostruendo in modo fedele la barriera alveolare.

Il sistema simula anche la respirazione. «La tecnologia va ancora oltre nella riproduzione del polmone umano», aggiunge Gutierrez. «AlveoliX ha progettato macchinari specializzati in grado di applicare forze di stiramento tridimensionali e ritmiche alla barriera alveolare ricreata, imitando il movimento del respiro. Questo stimola la formazione delle microvilli, una caratteristica chiave delle cellule epiteliali alveolari che aumenta la superficie disponibile per le funzioni polmonari».

La “scatola nera” della tubercolosi

Uno degli aspetti più rilevanti del nuovo modello è la possibilità di osservare quello che Luk definisce il periodo di “scatola nera” della tubercolosi: l’intervallo di tempo tra l’infezione e la comparsa dei sintomi. «Volevamo individuare i segni distintivi della malattia già descritti nei pazienti in ambito clinico e negli studi sugli animali», spiega.

Nel chip sono stati introdotti i macrofagi, cellule immunitarie che rappresentano la prima linea di difesa contro le infezioni, prima dell’esposizione al batterio della tubercolosi. Nei modelli infetti, Luk ha osservato la formazione di grandi aggregati di macrofagi con “nuclei necrotici”: aree centrali di macrofagi morti circondate da cellule vive.

«Alla fine, cinque giorni dopo l’infezione, le barriere endoteliale ed epiteliale sono collassate, mostrando che la funzione dell’alveolo era compromessa», conclude Luk.

Verso trattamenti personalizzati

Le potenziali applicazioni del nuovo chip sono numerose. «Ora possiamo costruire chip a partire da persone con specifiche mutazioni genetiche per capire come infezioni come la tubercolosi possano colpirle e per testare l’efficacia di trattamenti come gli antibiotici», afferma Luk.

Il team ha già iniziato a esplorare come le differenze genetiche influenzino la risposta dei polmoni alle infezioni. «Abbiamo rimosso il gene ATG14, coinvolto in un processo naturale di degradazione delle cellule danneggiate e dei materiali estranei», spiega Luk. «I macrofagi privi di questo gene risultavano più suscettibili alla morte cellulare in condizioni di riposo e tendevano a inglobare un numero maggiore di batteri della tubercolosi quando infettati, confermando il ruolo del gene nel mantenimento delle difese immunitarie».

Oltre alla tubercolosi, un modello di polmone geneticamente identico apre prospettive rilevanti anche per la ricerca su altre infezioni respiratorie e sul cancro al polmone. «Il chip si inserisce pienamente nella grande spinta verso la medicina personalizzata», osserva Gutierrez. «Potrebbe aiutarci a comprendere l’impatto della genetica sull’efficacia di un trattamento».

Oltre la sperimentazione animale

Per Massimo Comparotto, presidente OIPA (Organizzazione Internazionale Protezione Animali)  Italia, lo studio «è la dimostrazione di quanto sia anacronistico e perfino svantaggioso dal punto di vista scientifico continuare sulla strada della sperimentazione animale. La scienza ormai ci conferma che esistono strumenti di ricerca più efficaci, che offrono risultati più affidabili per l’essere umano ed eticamente sostenibili», afferma. «Alla luce di questa innovazione, il recente passo indietro sul divieto di sperimentazione animale per le sostanze di abuso e per il trapianto di organi tra diverse specie, appare ancora più controverso: nel 2026 è doveroso – oltre che possibile – sostenere e portare avanti studi di ricerca all’avanguardia, che si appoggino a tecniche moderne, abbandonando metodi eticamente inaccettabili», conclude Comparotto.