Combinare la terapia CAR-T anti-CD19 con farmaci inibitori delle vie infiammatorie e farmaci antiangiogenici, in grado quindi di attenuare l’infiammazione e di regolarizzare la formazione anomala di nuovi vasi sanguigni e la carenza di ossigeno a livello dei tessuti, potrebbe aumentare la durata della risposta alla terapia e ridurre le recidive in pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B. È quanto emerge da uno studio internazionale guidato dai ricercatori della Fondazione Tettamanti di Monza e pubblicato sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer.
«Lo studio evidenzia che la durata della risposta alla terapia CAR-T e la sopravvivenza in assenza di recidiva sono influenzate dal grado di infiammazione e dalla presenza di cellule immunosoppressive nel midollo osseo. Livelli intermedi di infiammazione sembrano favorire risposte più durature, mentre l’infiammazione eccessiva è associata a una maggiore probabilità di recidiva», afferma Chiara F. Magnani, responsabile dello studio e oggi ricercatrice presso l’Università di Zurigo e il dipartimento di Oncologia medica ed ematologia dell’Ospedale Universitario di Zurigo.
La terapia CAR-T, che utilizza cellule T ingegnerizzate per riconoscere e distruggere le cellule tumorali, ha rivoluzionato la cura della leucemia linfoblastica acuta a cellule B. Tuttavia, circa il 40% dei pazienti va incontro a recidiva, spesso a causa di meccanismi di resistenza ancora poco compresi.
Utilizzando tecnologie avanzate come il sequenziamento a singola cellula dell’RNA e la citometria a flusso spettrale, i ricercatori hanno analizzato campioni di midollo osseo di pazienti prima e dopo il trattamento con CAR-T anti-CD19 e CARCIK-CD19. I risultati hanno mostrato che questo trattamento induce una risposta infiammatoria e un rimodellamento del microambiente immunitario.
In particolare, dopo la terapia, si è osservata una significativa espansione di cellule mieloidi soppressorie che ostacolano l’azione delle cellule T e contribuiscono a creare un ambiente immunosoppressivo che sfavorisce l’azione diretta contro le cellule tumorali. L’infiammazione locale e la carenza di ossigeno (ipossia) nel midollo osseo hanno, inoltre, favorito la disfunzione delle cellule T e la resistenza alla terapia.
Questi fenomeni sono stati confermati anche in esperimenti in modelli murini umanizzati con tumore umano.
«Abbiamo dimostrato che il successo della terapia CAR-T non dipende solo dalle cellule ingegnerizzate, ma anche dall’ambiente in cui agiscono. Intervenire sul microambiente tumorale sarà la chiave per rendere questa terapia ancora più efficace e duratura: le cellule CAR-T, infatti, non agiscono sulle cellule tumorali in isolamento, ma all’interno del microambiente tumorale, noto per influenzarne l’attività”, ha aggiunto Andrea Biondi, direttore scientifico della Fondazione Tettamanti, IRCCS San Gerardo dei Tintori.
Lo studio è stato realizzato con finanziamento del Ministero della Salute, AIRC, Cancer Research UK e Spanish Association Against Cancer Scientific Foundation, vinto dal prof. Andrea Biondi, di Fondazione Tettamanti – UniMiB.
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